馮 睿 蔣 娟

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

敏感性皮膚(sensitive skin，SS)是一種臨床常見主訴。全球患病率為36.9%，歐洲、北美洲、南美洲和亞洲的SS患病率分別為41%、33.7%、44.6%和34.2%[1]。2016年，國際瘙癢研究論壇將SS定義為：皮膚對外界刺激產(chǎn)生不愉快感覺(包括刺痛、燒灼感、疼痛、瘙癢、刺麻)的綜合征，而正常情況下這類刺激并不會導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)此類癥狀。這些不適感可累及全身皮膚，尤其是面部[2]。2017年我國制定了《中國敏感性皮膚診治專家共識》[3]，該共識認為:敏感性皮膚特指皮膚在生理或病理條件下發(fā)生的一種高反應(yīng)狀態(tài)，主要發(fā)生于面部，臨床表現(xiàn)為受到物理、化學(xué)、精神等因素刺激時皮膚易出現(xiàn)灼熱、刺痛、瘙癢及緊繃感等主觀癥狀，伴或不伴紅斑、鱗屑、毛細血管擴張等客觀體征。在大多數(shù)患者中，癥狀在暴露于觸發(fā)因素后1小時內(nèi)出現(xiàn)，并可能持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時[4]。但由于其發(fā)病機制尚不明確，目前仍缺乏標準的診斷評估與療效評估，治療棘手。本文將對敏感性皮膚的診斷及治療進展進行綜述。

1 發(fā)病誘因及發(fā)病機制

一項meta分析指出：敏感皮膚可能由多種因素觸發(fā)，首先是化妝品，其次是潮濕空氣、空調(diào)、炎熱、水質(zhì)變化，還有化學(xué)以及心理因素等[5]。此外，女性似乎對環(huán)境因素更敏感，而男性對情緒因素更敏感[6]。最近，有研究對5個國家(巴西、中國、法國、俄羅斯、美國)的10743名參與者進行網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)：女性激素狀況、疲勞、睡眠障礙、食物等與SS發(fā)病相關(guān)，這表明，SS不僅是一種局限于皮膚的疾病，還可能與內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)等有關(guān)[7]。

敏感性皮膚的產(chǎn)生機制尚不清楚，以往認為在內(nèi)外因素影響下敏感性皮膚患者皮膚屏障功能受損，感覺神經(jīng)傳入信號增加，皮膚對外界刺激的反應(yīng)性增強，引發(fā)皮膚免疫炎癥反應(yīng)[3]。然而，也有研究[8]發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，表皮屏障功能在一些敏感皮膚受試者中并無明顯異常，提示表皮屏障功能異?？赡懿皇荢S發(fā)病的主要機制。SS患者的定量感官測試、Douleur Neuropathique 4(DN4)、神經(jīng)性疼痛癥狀量表均存在異常[9]，同時，敏感性皮膚表皮神經(jīng)纖維(以肽能C-纖維為主)密度降低，這可能導(dǎo)致SS中剩余神經(jīng)末梢的高反應(yīng)性[4]。這些研究均是將SS視為小纖維神經(jīng)病(主要累及薄髓的Aδ纖維和無髓的C類纖維，引起感覺和自主神經(jīng)功能障礙)的新論據(jù)。此外，面部炎性疼痛動物實驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)存在于表皮神經(jīng)纖維、角質(zhì)形成細胞上的感覺受體如TRPV1的表達上調(diào)[10]，該受體主要介導(dǎo)疼痛、熱感、瘙癢等的感覺傳入，外源性刺激激活該受體從而引發(fā)面部不適感。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SS微陣列轉(zhuǎn)錄組譜顯示一種參與維持表皮完整性和角質(zhì)形成細胞分化的CDH1基因上調(diào)[11]，E-鈣黏蛋白在磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路中轉(zhuǎn)錄失調(diào)[12]，這些研究提示SS患者可能存在基因水平的改變。此外也有研究[13]通過使用動態(tài)光學(xué)相干層析成像技術(shù)(Dynamic optical coherence tomography ，D-OCT)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，辣椒素實驗陽性組血管更接近表皮、網(wǎng)狀和分支狀血管更常見、血管密度更高。微生物組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[14]，SS患者皮膚表面菌群多樣性及菌群數(shù)量無顯著差異，但以表皮葡萄球菌為主的葡萄球菌屬數(shù)量顯著下降，提示SS的發(fā)生可能與皮膚微生物屏障功能降低有關(guān)。此外，強迫癥狀、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮等精神心理異常[15]在SS發(fā)病中起到一定作用。

2 評估方法

隨著對SS發(fā)病機制的進一步探索，用于評估SS嚴重程度及療效變化的方法也愈加豐富，目前對敏感性皮膚的評估主要有以下三種方法。

主觀評估：由于敏感性皮膚的定義基于主觀癥狀，目前認為問卷調(diào)查表是診斷敏感性皮膚的最好方法，Laurent Misery等制定的敏感皮膚10項問卷表(SS-10)能夠快速判定及評價敏感性皮膚，該量表共一個維度，10項問題(刺感、燒灼感、熱感、緊繃感、瘙癢、疼痛、全身不適、熱潮紅、紅斑及整體敏感程度)。每項問題評分為0～10，滿分100分。該項問卷評分結(jié)果與皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology quality of life index,DLQI)有較好相關(guān)性[16]。Segot-Chicq等[17]新近提出身體皮膚不適指數(shù)(Body Skin Discomfort Index，BSDI)，其中 T、S、It、D、Dq分別表示緊繃、刺痛、瘙癢、干燥、脫屑，I、F或E表示強度、頻率或程度。治療前和治療1個月以0～9分對以上指標評分并計算BSDI值，該值對評估治療前后皮膚不適感的變化具有良好的敏感性。此外，廣泛運用于皮膚科的評估量表如：視覺模擬量表[18]、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)等也常被作為評估SS的輔助工具。

半主觀評估：常用的半主觀測試化學(xué)探針有：辣椒素、乳酸、二甲基亞砜溶液、薄荷醇、十二烷基硫酸鈉等[19]。辣椒素(TRPV1的天然激活劑)試驗是目前判定敏感性皮膚可靠的半主觀試驗，陽性提示神經(jīng)源性敏感性皮膚。將一定濃度的辣椒素溶液通過濾紙或棉棒涂抹在鼻唇溝處，詢問受試者的灼痛感(1～4分,分別為勉強、輕度、中度及重度可以覺察，5分為疼痛)進行主觀評分，如灼痛感持續(xù)時間大于30 秒且燒灼感程度為中度或重度時，記為辣椒素刺激試驗陽性。有研究[20]采用電流感覺閾值(current perception threshold，CPT)評估受試者皮膚神經(jīng)敏感性，在5Hz頻率下(刺激C類神經(jīng)纖維，傳導(dǎo)傷害性感受(疼痛感受)、溫度及慢痛辣椒素試驗陽性組CPT閾值顯著低于正常對照組(P<0.05)，該研究提示辣椒素試驗結(jié)合CPT測試可以同時從主觀和客觀兩個角度評估皮膚神經(jīng)敏感性。相比于高加索人種，亞洲人對0.001%辣椒素和5% 乳酸更為敏感[21]。

客觀評價：指通過反射共聚焦顯微鏡、VISIA等儀器客觀評價SS。主要評價指標包括經(jīng)皮水分丟失 (transepidermal waterloss,TEWL)、角質(zhì)層含水量、皮脂含量等。但是客觀指標難以判斷是否為敏感性皮膚，需要結(jié)合其它指標診斷SS及評估治療效果。Ma等[22]通過使用反射共聚焦顯微鏡測量面部和肘窩的皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)：與健康對照組相比，敏感皮膚“表皮蜂窩結(jié)構(gòu)”深度更薄。丁冬梅等[23]通過VISIA皮膚測試儀來記錄面部紅斑絕對值，從而評價SS受損屏障的修復(fù)情況,發(fā)現(xiàn)SS經(jīng)治療后紅斑值顯著降低。

3 治療進展

3.1 健康宣教 敏感性皮膚極易反復(fù)發(fā)作，心理疏導(dǎo)和健康教育十分重要。應(yīng)盡可能避免各種觸發(fā)因素，如日曬、進食辛辣食物、飲酒、情緒波動、密閉的熱環(huán)境、濫用化妝品。定期治療與隨訪，保持耐心，樹立信心，使皮膚維持在一個良好的狀態(tài)[3]。同時，刺痛感加重之前，停止所有外用藥物或化妝品兩周，尤其是含有維A酸、酒精、過氧化苯甲酰等的配方[19]。此后，逐一恢復(fù)使用停掉的產(chǎn)品[24]。

3.2 使用適宜護膚品 敏感性皮膚患者護膚品需使用純凈、低致敏性的成分[19]，并具有抗炎、保護皮膚屏障等功效。神經(jīng)酰胺是表皮屏障結(jié)構(gòu)的組成部分，盡管目前有關(guān)表皮神經(jīng)酰胺含量是否降低的結(jié)論并不一致，但有研究[25]觀察到補充了神經(jīng)酰胺的復(fù)合乳膏對SS患者的癥狀改善有效，TWEL顯著下降，電導(dǎo)值(評估皮膚含水量)顯著升高。泛醇具有保濕、軟化和皮膚保護功能[26]，棕櫚酰乙醇酰胺具有抗炎和鎮(zhèn)痛特性[27]，煙酰胺根據(jù)其濃度具有止癢、抗菌、血管活性、光保護和美白等作用[28]，Nisbet等[29]將兩種新型的含有上述成份的抗紅產(chǎn)品用于敏感性皮膚患者，按照無、輕、中、重度(分別對應(yīng)得分為0、1、2、3)將紅斑及干燥程度分四級，與基線相比，治療29天后，兩種產(chǎn)品都顯著減輕了紅斑及干燥(P<0.01)，使用過程中未報告不良反應(yīng)。云南馬齒莧提取物可能通過提高糖酵解、促紅細胞生成素、缺氧誘導(dǎo)因子-1的表達水平來保護神經(jīng)組織和細胞免受缺氧損傷而具有神經(jīng)保護作用；同時，該物質(zhì)還具有抗菌、抗氧化、抗炎作用[30，31]。乳木果油能夠促進膠原蛋白生成，同時使金屬蛋白酶(如膠原酶)和絲氨酸蛋白酶(如彈性蛋白酶)等酶失活。具有類視黃醇作用的天然成分補骨脂酚，有抗炎、抗氧化、抗菌活性[32]。法國維希火山礦化水中所含礦物質(zhì)可增強皮膚的天然防御能力，恢復(fù)天然皮膚屏障，刺激抗氧化活性和減少炎癥[33]。以此為原料制備的新型護膚品有效改善了SS患者不適感。

3.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(TCI)已被證明可治療多種瘙癢性皮膚病，包括特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性刺激性手部皮炎、移植物抗宿主病等，TCI緩解瘙癢的機制尚不清楚，其抗炎特性可能介導(dǎo)了它的止癢作用[34]。然而，有研究表明，TCI還通過結(jié)合并激活小無髓鞘感覺神經(jīng)纖維上的 TRPV1 來直接影響神經(jīng)纖維功能。謝志強[35]等使用吡美莫司治療面部敏感皮膚，結(jié)果顯示絕大多數(shù)患者外用吡美莫司出現(xiàn)辣椒素樣效應(yīng)或樟腦醇樣效應(yīng)，能迅速緩解敏感性皮膚患者的不適感，該團隊運用由溫度敏感型TRP通道建立的痛癢覺分子精神物理學(xué)方法分析表明，吡美莫司首先激活或致敏TRPV1，之后脫敏TRPV1及表達TPRPV1的皮膚感覺神經(jīng)，從而快速抑制或緩解敏感性皮膚患者的瘙癢或燒灼感。

3.4 TRPV1受體阻滯劑 研究表明，TPRV1通道被激活后，細胞膜上的鈣內(nèi)流通道被打開，從而誘導(dǎo)皮膚瘙癢、灼熱和刺痛的感覺[36]。有研究觀察到TRPV1通道在敏感性皮膚患者的皮膚中表達上調(diào)[10]，提示TRPV1在敏感皮膚的發(fā)病機制中起重要作用。Scandolera等[37]研究發(fā)現(xiàn)紅色微藻含有的兩種活性分子，即γ-氨基丁酸(GABA)及其結(jié)構(gòu)衍生物GABA-丙氨酸顯著降低TRPV1的過表達，同時顯著負向調(diào)節(jié)與促炎相關(guān)的特定基因(白細胞介素 1α 編碼基因)和與組織炎癥相關(guān)的疼痛因素(神經(jīng)生長因子及其受體)，因此為SS及其他相關(guān)疾病治療提供了有趣的前景。Hettwer等[38]發(fā)現(xiàn)，從綿地花菌中提取的Grifolin衍生物在體內(nèi)、體外均能抑制TRPV1受體，進而減少由辣椒素或熱應(yīng)激引起的刺痛和燒灼感，因而具有作為SS化妝品活性成分的潛在能力。

3.5 物理治療 Sonbol等[39]初步探索了紅色LED用于SS患者的有效性，該項單中心研究納入了30名SS-10得分≥40的SS受試者，每周兩次進行紅色LED光照射，研究觀察到77%的受試者在治療6次或6次以內(nèi)出現(xiàn)SS-10得分顯著降低(定義為與基線相比SS-10評分下降 60%)，最長治療時間為8周。Choi等[40]使用低水平偏振光(Low-level laser/light therapy，LLLT)治療SS患者，治療方案為：每周兩次或三次，每次劑量7.2 J/cm2，直到主觀癥狀得到改善。研究結(jié)果顯示：通過視覺模擬量表評估的患者滿意度(從0到4)顯示高滿意度評分(3.67±0.55)，治療后紅斑指數(shù)顯著降低(P=0.017)，未觀察到不良事件。實現(xiàn)臨床改善所需的LLLT平均次數(shù)為9.9，LLLT的累積劑量平均為71.3 J/cm2。光電療法在SS患者的治療中顯示出了一定的效果，但由于樣本量偏小，該類技術(shù)的治療參數(shù)及效果有待進一步研究。

4 結(jié)論及展望

目前對SS的診斷與療效評價方法尚不完善，問卷調(diào)查表是診斷敏感皮膚的最好方法，10項問卷表(sensitive skin-10)能快速判定及評價敏感性皮膚，BSDI對評價治療后的變化具有良好的敏感性，調(diào)查問卷結(jié)合半主觀及客觀評價方法能較全面評價SS及療效。多種含有保濕、抗炎成分的適宜護膚品可改善SS患者的不適癥狀，指導(dǎo)患者選擇合適的產(chǎn)品是SS治療的基礎(chǔ)，局部使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、TRPV1受體阻滯劑和物理治療等為SS治療提供了新的策略。