林維茹 王秀環(huán) 李建可 張兆光 楊 青 劉國艷

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022；2濰坊醫(yī)學(xué)院，濰坊，261000；3濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濰坊，261000

關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一種主要侵犯皮膚以及肌肉骨骼系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，外周關(guān)節(jié)及中軸關(guān)節(jié)都有可能受累，PsA在我國銀屑病患者中的患病率為6%～13%[1,2]。該病多起病隱匿，關(guān)節(jié)損害可早于或晚于皮膚損害，嚴(yán)重可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。早發(fā)現(xiàn)早治療是預(yù)防PsA發(fā)生畸殘的主要策略之一，目前有研究證實(shí)甲損害是PsA發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3]。末端指間關(guān)節(jié)(distal interphalangeal joint,DIP)作為與甲單元最為密切的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，其受累是PsA的常見表現(xiàn)[4]。附著點(diǎn)炎被認(rèn)為是PsA早期炎癥過程的觸發(fā)中心[5]。附著點(diǎn)部位的炎癥反應(yīng)，通過炎性因子的釋放和擴(kuò)散，引起相鄰關(guān)節(jié)滑膜病變，進(jìn)而引起關(guān)節(jié)骨質(zhì)改變。本研究選擇中重度尋常型PsO患者和PsA患者，通過肌骨超聲評估指甲和深部結(jié)構(gòu)、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)病變情況，探索銀屑病患者甲損害與超聲下遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)改變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2021年6月至2021年10月就診于山東省皮膚病醫(yī)院的中重度尋常型銀屑病患者和關(guān)節(jié)病型銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PsA組符合caspar診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②PsO組符合中重度銀屑病(psoriasis, PsO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，為尋常型銀屑病患者，無明顯關(guān)節(jié)疼痛、腫脹；兩組患者知情同意下均接受甲板、甲床、甲母質(zhì)及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等導(dǎo)致其他手部骨關(guān)節(jié)炎的病史；②近期有指甲外傷或長期從事體力勞動(dòng)者；③合并甲癬者；④3個(gè)月內(nèi)接受過系統(tǒng)治療者。

收集患者基本信息包括年齡、性別、有無家族史等，銀屑病嚴(yán)重程度用PASI評分[8]及體表受累面積(BSA)評分表示，甲損害的嚴(yán)重程度用mNAPSI評分[9]表示。記錄患者甲損害類型包括甲母質(zhì)相關(guān)甲損害：甲凹點(diǎn)、白甲、甲半月紅斑和甲碎裂，甲床相關(guān)甲損害：油滴甲、裂片狀出血、甲剝離和甲下角化過度。

1.2 超聲檢查 同期由兩位超聲科醫(yī)師共同完成，超聲檢查設(shè)備采用GE LOGIQ S8超聲顯像儀。檢查醫(yī)師不知曉患者資料，對患者的DIP關(guān)節(jié)進(jìn)行橫向和縱向觀察。

在指甲的中1/3處測量患者的甲板厚度：腹側(cè)甲板和背側(cè)甲板之間的垂直距離、甲床厚度：腹側(cè)甲板至遠(yuǎn)節(jié)指骨骨皮質(zhì)之間的距離，同時(shí)測量遠(yuǎn)端甲母質(zhì)厚度：腹側(cè)甲板與遠(yuǎn)節(jié)指骨骨皮質(zhì)在遠(yuǎn)端甲母質(zhì)處的距離(圖1a)。在DIP關(guān)節(jié)間隙、指伸肌腱附著點(diǎn)部位及甲床部位使用多普勒(power Doppler, PD)超聲掃描評估局部血流情況。對甲床及甲母質(zhì)部位的血流信號進(jìn)行評估分級：1級<25%的區(qū)域中見融合信號，2級25%～50%的區(qū)域中的融合信號，3級>50%的區(qū)域的融合信號[10](圖1b)。根據(jù)OMERACT超聲組共識[11]定義肌骨超聲下的病理改變。骨侵蝕：在兩個(gè)垂直平面上觀察到關(guān)節(jié)內(nèi)骨面不連續(xù)。骨贅形成：骨表面強(qiáng)回聲團(tuán)塊。關(guān)節(jié)積液：關(guān)節(jié)腔內(nèi)的無回聲區(qū)，可移位和壓縮，不顯示多普勒信號?；ぱ祝宏P(guān)節(jié)腔內(nèi)的異常低回聲區(qū)，不可移位及壓縮，可顯示多普勒信號。附著點(diǎn)炎：肌腱增粗/肌腱附著處可見異常低回聲/附著點(diǎn)處多普勒信號增多/附著點(diǎn)處骨質(zhì)改變(圖2、3)。

圖1 1a:超聲表現(xiàn) 1甲母質(zhì)厚度，2甲床厚度，3甲板厚度；1b:多普勒信號評估甲床及甲母質(zhì)部位血流信號等級

圖2 指伸肌腱附著點(diǎn)增粗，回聲減低(粗箭頭)，骨侵蝕、骨贅形成(細(xì)箭頭) 圖3 關(guān)節(jié)積液

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料使用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)或中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組之間的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)和百分比表示，組間比較使用卡方檢驗(yàn)。兩組間等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用二元logistic回歸。P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入中重度PsO組患者38例，PsA組患者35例。與中重度PsO組相比，PsA組女性患者比例更高(P=0.008)，兩組間年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，余基線水平無明顯差異。PsA組患者更易發(fā)生甲損害(P=0.028)且甲損害發(fā)生時(shí)總mNAPSI評分高于中重度PsO組(P=0.042)。超聲檢查發(fā)現(xiàn)，PsA組中更易發(fā)現(xiàn)指伸肌腱附著點(diǎn)炎及骨贅(P<0.001)。見表1。

表1 中重度PsO患者和PsA患者基本臨床資料比較

2.2 兩組甲板、甲床、甲母質(zhì)的比較 比較中重度PsO組和PsA組的甲板厚度、甲床厚度、遠(yuǎn)端甲母質(zhì)厚度，發(fā)現(xiàn)兩組甲板厚度之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.68±0.15 vs 0.75±0.17,P<0.001)，甲床厚度、甲母質(zhì)厚度之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。兩組間甲床血流信號強(qiáng)度和甲母質(zhì)血流信號強(qiáng)度無明顯差異(P=0.956，P=0.743)。

表2 兩組甲超聲測量結(jié)果的比較

2.3 同一手指水平甲損害與肌骨超聲下的改變比較 對380根中重度PsO患者的手指和350根PsA患者的手指進(jìn)行分析，在中重度PsO患者的手指中，甲損害組指伸肌腱附著點(diǎn)炎(11.4% vs 2.6%,P<0.001)、關(guān)節(jié)積液的檢出率(35.6% vs 12.6%,P<0.001)均高于無甲損害組, 骨贅的檢出率相近(P=0.12)。PsA患者的手指中，甲損害組指伸肌腱附著點(diǎn)炎(41.2% vs 13.9%,P<0.001)、關(guān)節(jié)積液(33.3% vs 20.8%,P=0.008)、滑膜炎(8.5% vs 2.3%,P=0.011)、骨侵蝕(25.4% vs 8.1%,P<0.001)、骨贅形成(36.2% vs 18.5%,P<0.001)的發(fā)生率高于無甲損害組。表3詳盡地描述了所有患者730根手指，在同一手指水平甲損害有無與DIP關(guān)節(jié)病變關(guān)系的比較結(jié)果。

表3 所有患者同一手指甲損害與DIP關(guān)節(jié)末端病變的比較

2.4 指伸肌腱附著點(diǎn)炎與甲損害類型的比較 對所有PsO和PsA患者730根手指的甲損害情況進(jìn)行分類并統(tǒng)計(jì)每個(gè)指甲的mNAPSI評分(表4)。有指伸肌腱附著點(diǎn)炎組甲剝離、白甲、甲凹點(diǎn)的發(fā)生率高于無指伸肌腱附著點(diǎn)炎組, 前者mNAPSI評分較高，均P<0.001。

表4 所有患者同一手指指伸肌腱附著點(diǎn)炎與甲損害情況的比較

將這4個(gè)變量納入二元Logistic回歸模型(表5), 分析發(fā)現(xiàn)mNAPSI評分(P=0.002;OR1.39;95%CI1.13～1.70)、甲剝離(P=0.007;OR2.01;95%CI1.21～3.34)、甲凹點(diǎn)(P=0.017;OR2.02;95%CI1.13～3.60)，與指伸肌腱附著點(diǎn)炎顯著相關(guān)。

表5 二元logistic回歸模型結(jié)果

3 討論

據(jù)報(bào)道，PsA在全世界普通人群中的患病率從0.1%～1%不等[12,13]，男、女發(fā)病率的研究結(jié)果不一[12,14,15]。目前診斷PsA存在挑戰(zhàn)性，主要是因?yàn)闆]有特定的癥狀，而且缺乏診斷生物標(biāo)記物，當(dāng)前沒有完全有效的血清自身抗體或其他有助于篩查和早期診斷的生物標(biāo)志物。研究顯示甲損害是PsA發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。甲板、近端甲皺襞、甲母質(zhì)、甲床、甲下皮組成甲單元，與臨近的肌腱、韌帶等結(jié)締組織相連，將甲板整合到肌肉骨骼系統(tǒng)中，各結(jié)構(gòu)連接緊密[17]。附著點(diǎn)炎指韌帶、肌腱、筋膜等附著于骨質(zhì)部位發(fā)生的炎癥反應(yīng)。附著點(diǎn)炎可以通過炎性介質(zhì)的釋放繼而觸發(fā)關(guān)節(jié)滑膜的病理改變，這些部位炎癥的擴(kuò)散引起破骨細(xì)胞細(xì)胞因子(特別是RANKL)激活，破骨細(xì)胞分化、成熟，導(dǎo)致骨侵蝕，為了維持該微環(huán)境中的骨平衡，骨侵蝕的過程往往伴隨著骨形成[18]。這一系列的病理變化最終發(fā)展為PsA。手、足遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累在PsA中尤為普遍，手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)炎、末端指骨骨侵蝕是PsA的常見表現(xiàn)之一[19,20]。依據(jù)解剖關(guān)系，指伸肌腱是與甲單元關(guān)系最緊密的結(jié)構(gòu)，其纖維延伸至甲根部及甲母質(zhì)，與指伸肌腱距離最近的為DIP關(guān)節(jié)腔，炎癥可在該部位擴(kuò)散，據(jù)此我們推測銀屑病甲損害與指伸肌腱附著點(diǎn)炎有關(guān)，進(jìn)而與DIP關(guān)節(jié)腔內(nèi)病變有關(guān)。目前這方面的研究較少，大多數(shù)研究沒有明確指出病變指甲與DIP關(guān)節(jié)是否在同一手指上，或者這是一種更普遍的關(guān)系。Lai[21]等借助X線在同一手指上進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在所有的甲損害類型中，甲碎裂和甲剝離在表現(xiàn)為DIP關(guān)節(jié)炎的手指指甲中更為常見(P<0.001;P=0.003)。近年來肌骨超聲在骨關(guān)節(jié)疾病診斷中的應(yīng)用逐漸增多，較X線檢查操作靈活，重復(fù)性好，分辨率高，具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景及推廣價(jià)值，我們的研究借助肌骨超聲進(jìn)行。

本研究發(fā)現(xiàn)，PsA好發(fā)于女性患者，與Zenke等[22]的研究相同。PsA組患者的發(fā)病年齡較中重度PsO組大，平均年齡為45.86歲，這與疾病本身特征有關(guān)，也可能與診斷延遲有關(guān)。較中重度PsO組患者，PsA組患者超聲下更常發(fā)現(xiàn)骨贅，我們推測可能與PsA組患者年齡偏大，存在退行性變有關(guān)。研究中發(fā)現(xiàn)PsA組患者的指甲受累明顯多于PsO組(P=0.028)，這與既往研究結(jié)果一致(P=0.015)[22]。有研究報(bào)告PsA患者的指甲受累發(fā)生率超過85%，PsO患者的指甲受累發(fā)生率15%～50%[23-26]。我們的研究中，PsA患者指甲受累的發(fā)生率為85.7%，中重度PsO患者為63.2%。納入的中重度PsO患者與PsA患者之間PASI評分及BSA無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在一定程度上反應(yīng)了Ps A患者的銀屑病嚴(yán)重程度較高，這可能與我們的納入標(biāo)準(zhǔn)限定和樣本量較小有關(guān)，后續(xù)需要加大樣本量，隨機(jī)納入尋常型銀屑病患者進(jìn)行分析進(jìn)一步證實(shí)該推斷是否成立。我們發(fā)現(xiàn)PSA組患者mNAPSI評分高于中重度PSO組，而以往Krajewska-Wodarczyk等[27]在比較了38例PsO患者和31例PsA患者的mNAPSI評分后未發(fā)現(xiàn)顯著差異，同樣需要未來研究結(jié)果的證實(shí)。

既往研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，PsO組和PsA組患者的甲板、甲床和甲母質(zhì)厚度都有所增加，同時(shí)觀察到甲床和甲母質(zhì)的PD信號增加[27-29]。然而，Aydin等[30]報(bào)道與健康對照組比較，PsO和PsA患者甲床PD信號降低。我們進(jìn)行了銀屑病亞型之間的分析，發(fā)現(xiàn)中重度PsO組患者和PsA組患者在甲床厚度、甲母質(zhì)厚度、甲床及甲母質(zhì)PD信號強(qiáng)度上無明顯差異，PsA組患者甲板厚度高于PsO組(P<0.001)。研究結(jié)果差異較大可能與超聲設(shè)備靈敏度、多普勒設(shè)置、操作者經(jīng)驗(yàn)等有關(guān)。

Ash等[31]發(fā)現(xiàn)PsO患者中，有臨床指甲受累者出現(xiàn)全身性亞臨床附著點(diǎn)炎的比例較高。王秀環(huán)等[32]做了甲損害與指伸肌腱附著點(diǎn)炎的相關(guān)性分析，得出相對危險(xiǎn)度OR為3.5(95%CI1.4～8.9)。我們借助肌骨超聲評估了兩組患者DIP關(guān)節(jié)，分別根據(jù)有無臨床甲損害進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示兩組患者的手指中甲損害組指伸肌腱附著點(diǎn)炎的發(fā)生率均高于無甲損害組(P<0.05)。既然中重度PsO患者和PsA患者在同一手指水平上，指伸肌腱附著點(diǎn)炎的發(fā)生均與甲損害有關(guān)，我們將所有患者的手指進(jìn)行總和分析得出相同結(jié)論(P<0.001)。進(jìn)一步探討指伸肌腱附著點(diǎn)炎與甲損害類型及mNAPSI評分的關(guān)系，經(jīng) Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)mNAPSI評分、甲剝離、甲凹點(diǎn)，與指伸肌腱附著點(diǎn)炎顯著相關(guān)(OR1.39, 95%CI1.13～1.70;OR2.01,95%CI1.21～3.34;OR2.02, 95%CI1.13～3.60)。既往Love等發(fā)現(xiàn)，甲剝離是小關(guān)節(jié)受累危險(xiǎn)因素(OR3.42，95%CI1.41～8.92)[33]。Zenke等[22]發(fā)現(xiàn)甲凹點(diǎn)與DIP附著點(diǎn)炎有關(guān)。與我們的研究相比這些研究對甲損害與附著點(diǎn)炎關(guān)系的探討未明確指甲改變與指伸肌腱附著點(diǎn)炎是否在同一手指上。

本研究表明甲損害與相鄰DIP關(guān)節(jié)病變有關(guān)，支持了該部位的解剖理論。指伸肌腱附著點(diǎn)炎的發(fā)生與mNAPSI評分、甲剝離、甲凹點(diǎn)顯著相關(guān)。提醒臨床醫(yī)師關(guān)注甲損害嚴(yán)重程度及特點(diǎn)，早期干預(yù)，預(yù)防附著點(diǎn)炎乃至進(jìn)一步關(guān)節(jié)損害的發(fā)生。本研究的局限性在于雖然得出了甲凹點(diǎn)與指伸肌腱附著點(diǎn)炎相關(guān)性最強(qiáng)，但未對甲凹點(diǎn)的數(shù)量進(jìn)行記錄，未來的研究中可以對甲凹點(diǎn)數(shù)量進(jìn)行分層分析。納入的35例PsA患者中，遠(yuǎn)端指(趾)間關(guān)節(jié)炎型3例(8.6%),非對稱性寡關(guān)節(jié)炎型20例(57.1%)，多關(guān)節(jié)炎型3例(8.6%)，殘毀型關(guān)節(jié)炎型7例(20%)，脊柱關(guān)節(jié)病型2例(5.7%)。因樣本量較小，未對各分型與甲損害的關(guān)系進(jìn)行探討。今后需要加大樣本量進(jìn)行前瞻性研究以證實(shí)本研究結(jié)果。