李 媛，楊云成，周熙惠，王芳芳，林曉潔，肖 謐

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061；2.漢中市中心醫(yī)院新生兒科，陜西 漢中 723099)

極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)出生后因胃腸道發(fā)育不成熟、消化道疾病及敗血癥等，常需要通過(guò)腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)提供所需的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。但是長(zhǎng)時(shí)間的PN可能導(dǎo)致新生兒肝膽系統(tǒng)病變，其中腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC)是最常見(jiàn)的病變。PNAC具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能的危險(xiǎn)因素有早產(chǎn)、胎齡小、低出生體重、靜脈營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、靜脈營(yíng)養(yǎng)種類、敗血癥、腸內(nèi)進(jìn)食延遲等[1-2]。大部分PNAC通過(guò)調(diào)整或者暫停靜脈營(yíng)養(yǎng)、加強(qiáng)胃腸喂養(yǎng)、給予藥物治療可以被治愈，但是部分患兒因病情嚴(yán)重或延誤診斷，可發(fā)生肝功能衰竭甚至死亡。因此尋找早期診斷手段愈顯重要。傳統(tǒng)診斷PNAC的指標(biāo)是直接膽紅素(direct bilirubin，DB)，但DB對(duì)于監(jiān)測(cè)PNAC的進(jìn)展靈敏度不高。有學(xué)者認(rèn)為血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)預(yù)測(cè)膽汁淤積更靈敏、更準(zhǔn)確[3]。TBA水平能反映肝細(xì)胞合成、攝取及分泌功能，并與膽道排泄功能有關(guān)，它對(duì)肝膽系統(tǒng)疾病診斷的靈敏度和特異度高于其他指標(biāo)[4]。因此血清TBA能否作為極低出生體重兒PNAC的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也受到越來(lái)越多的關(guān)注。本研究旨在探討極低出生體重兒PNAC的危險(xiǎn)因素，為臨床工作中避免這些危險(xiǎn)因素的暴露、預(yù)防PNAC的發(fā)生提供依據(jù)，并分析TBA對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值，尋找理想的TBA臨界值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2020年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治且生后24小時(shí)內(nèi)入院的134例VLBWI(體重<1 500g)為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間≥3周；②患兒存活4周以上；③所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的先天性畸形、膽道閉鎖等消化道畸形；②嚴(yán)重宮內(nèi)或圍生期病毒感染、細(xì)菌感染、遺傳性代謝性疾病等其他原因?qū)е赂喂δ墚惓＃虎勰赣H為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積者。

1.2 研究方法

將入選的VLBWI根據(jù)是否發(fā)生PNAC分為兩組，即膽汁淤積組(n=40)和非膽汁淤積組(n=94)。PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)總膽紅素≤5mg/dL時(shí)，DB≥1mg/dL；當(dāng)總膽紅素>5mg/dL時(shí)，DB≥20%總膽紅素，并且排除因?qū)m內(nèi)病毒感染、遺傳代謝性疾病及膽道發(fā)育異常等引起的膽汁淤積性疾病[5]。

回顧性比較兩組患兒的臨床資料(性別、胎齡、出生體重、是否為小于胎齡兒)、母孕期疾病(糖尿病、高血壓)和住院治療情況(PN持續(xù)時(shí)間、抗生素使用天數(shù)、呼吸機(jī)治療時(shí)間、用氧時(shí)間、住院天數(shù))。記錄PN 0天、7天、14天、21天的肝功能檢測(cè)指標(biāo)，包括TBA、DB、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，比較這些指標(biāo)在兩組間的差異；比較常見(jiàn)臨床特征對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值，尋找TBA預(yù)測(cè)PNAC的理想臨界值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

本研究134例VLBWI中膽汁淤積發(fā)生率為29.85%，診斷PNAC的平均日齡為(28.70±11.32)天。膽汁淤積組出生體重小于非膽汁淤積組，小于胎齡兒比例、PN持續(xù)時(shí)間大于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U/χ2值分別為1 295.500、8.255、1 505.000，P<0.05)，其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組肝功能檢測(cè)指標(biāo)比較及相關(guān)性分析

應(yīng)用PN 7天、14天、21天時(shí)，膽汁淤積組血清TBA、DB水平均高于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值介于2.012～4.763之間，P<0.05)；應(yīng)用PN 21天時(shí)，膽汁淤積組血清GGT水平高于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.091，P<0.05)；AST、ALT在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。相關(guān)分析顯示應(yīng)用PN 7天、14天、21天時(shí)TBA與DB存在正相關(guān)，且PN 14天時(shí)TBA與DB相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.945，P<0.05)；未發(fā)現(xiàn)AST、ALT、GGT與DB存在相關(guān)性(P>0.05)。

表1 膽汁淤積組與非膽汁淤積組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the cholestatic group and the non-cholestatic

表2 膽汁淤積組與非膽汁淤積組肝功檢測(cè)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of liver function indexes between the cholestatic group and the non-cholestatic

2.3 常見(jiàn)臨床特征對(duì)PNAC的識(shí)別及TBA臨界值的確定

與胎齡、禁食時(shí)間、PN時(shí)間相比較，出生體重預(yù)測(cè)PNAC發(fā)生的價(jià)值較高(AUC=0.655，P<0.05)，出生體重<1 235.00g時(shí)預(yù)測(cè)PNAC的靈敏度和特異度分別為0.681和0.625；應(yīng)用PN 14天、21天時(shí)TBA水平對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值較高(AUC分別為0.614、0.660，P<0.05)，臨界值分別為25.92μmmol/L、37.04μmmol/L，見(jiàn)表3、圖1及圖2。

表3 臨床特征和TBA水平對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 Clinical features and the predictive value of TBA level for PNAC

圖1 胎齡、體重、靜脈營(yíng)養(yǎng)持續(xù)時(shí)間和禁食時(shí)間預(yù)測(cè)PNAC的ROC曲線Fig.1 ROC curves of gestational age，birth weight，duration of peripheral parenteral nutrition，and fasting time for predicting PNAC

圖2 PN 0天、7天、14天、21天時(shí)TBA預(yù)測(cè)PNAC的ROC曲線Fig.2 ROC curves of TBA for predicting PNAC at PN 0，7，14 and 21 days

3 討論

3.1 PNAC的危險(xiǎn)因素

PNAC是與PN直接相關(guān)、多種因素相互作用的肝損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭，甚至死亡。早產(chǎn)、低出生體重、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、敗血癥、延遲腸內(nèi)喂養(yǎng)、男性、PN中蛋白質(zhì)和/或脂肪乳制劑類型等被認(rèn)為是新生兒PNAC的影響因素[6-8]。以往研究發(fā)現(xiàn)PNAC的發(fā)病率與PN使用時(shí)間呈正相關(guān)，如Lauriti等[9]發(fā)現(xiàn)，PN應(yīng)用≥2個(gè)月PNAC發(fā)病率高達(dá)60.9%；Christensen等[10]報(bào)道，在1 366例活產(chǎn)兒中，腸外營(yíng)養(yǎng)14～28天、29～56天、57～100天及超過(guò)100天者，PNAC的發(fā)生率分別為14%、43%、72%及85%；Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)PN持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)(≥43天)是PNAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究同樣發(fā)現(xiàn)膽汁淤積組PN持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于非膽汁淤積組。

PNAC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)外研究表明，早產(chǎn)和低出生體重是PNAC發(fā)病的高危險(xiǎn)因素。Yan等[12]開(kāi)展的多中心回顧性研究調(diào)查了PN超過(guò)14天的1 074例早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)PNAC發(fā)病率為4.93%，在VLBWI中發(fā)病率為6.80%，在超低出生體重兒中為20.00%，可見(jiàn)PNAC的發(fā)病率與早產(chǎn)兒成熟度呈反比；Satrom等[13]研究發(fā)現(xiàn)PNAC在VLBWI中的發(fā)病率為18%～24%。本研究納入134例PN持續(xù)時(shí)間超過(guò)3周的VLBWI，PNAC的發(fā)病率為29.85%，但胎齡在膽汁淤積組與非膽汁淤積組之間無(wú)顯著差異，可能與本組納入的均為VLBWI，整體胎齡較小有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)膽汁淤積組出生體重顯著小于非膽汁淤積組；ROC分析顯示與胎齡、PN時(shí)間、禁食時(shí)間相比較，出生體重能更好的預(yù)測(cè)PNAC的發(fā)生。此外，Lee等[14]發(fā)現(xiàn)，小于胎齡兒較適于胎齡兒發(fā)生膽汁淤積的時(shí)間更早、病程更長(zhǎng)、重度PNAC發(fā)生率更高。本研究也發(fā)現(xiàn)膽汁淤積組小于胎齡兒的比例顯著升高，原因可能與小于胎齡兒在宮內(nèi)慢性缺氧、生長(zhǎng)受限、使肝功能在出生后更容易受到有害因素?fù)p傷有關(guān)。

3.2 TBA對(duì)于PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清DB升高是目前PNAC常用的診斷指標(biāo)。本研究中40例PNAC患兒診斷的平均日齡為(28.70±11.32)天，確診PNAC后，患兒往往很快出現(xiàn)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)，肝功損傷進(jìn)展較快，因此近年來(lái)尋找能夠早期預(yù)測(cè)PNAC的指標(biāo)逐漸受到關(guān)注。TBA是肝臟以膽固醇為原料合成后分泌到膽囊中的有機(jī)酸，是一種可以同時(shí)反映肝臟分泌狀態(tài)、合成和代謝狀態(tài)的血清學(xué)指標(biāo)。當(dāng)肝內(nèi)發(fā)生炎癥、肝細(xì)胞受損而變性壞死等情況時(shí)，肝臟對(duì)TBA的吸收及代謝能力下降，血清TBA隨之升高。因此TBA能靈敏地反映肝細(xì)胞受損情況。陳萍等[15]研究發(fā)現(xiàn)PN治療2周后，PNAC組早產(chǎn)兒TBA、ALT、AST、堿性磷酸酶等指標(biāo)均高于對(duì)照組，其中TBA的診斷價(jià)值最高。麥海珊等[16]對(duì)68例應(yīng)用PN支持治療2周以上的早產(chǎn)兒進(jìn)行血清TBA水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PN 2周后血清TBA水平≥15μmol/L組較TBA水平<15μmol/L組膽汁淤積癥的發(fā)生率更高。本研究顯示膽汁淤積組PN 7天時(shí)血TBA水平已高于對(duì)照組，PN 14天、21天時(shí)，兩組間TBA的差異更顯著；PN 7天、14天、21天時(shí)TBA與DB存在正相關(guān)。這些研究結(jié)果均提示TBA可作為早產(chǎn)兒PNAC的早期生化監(jiān)測(cè)指標(biāo)。黃涌等[17]探討血清TBA對(duì)早產(chǎn)兒PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)TBA臨界值為123.69μmmol/L時(shí)，對(duì)PNAC的診斷價(jià)值最高。崔文文等[18]發(fā)現(xiàn)TBA≥26.2μmol/L時(shí)，診斷的準(zhǔn)確度最高。本研究發(fā)現(xiàn)PN 21天時(shí)TBA>37.04μmmol/L，預(yù)測(cè)價(jià)值最理想。國(guó)內(nèi)外不同研究得出的TBA預(yù)測(cè)PNAC的臨界值不同，考慮可能原因?yàn)椴煌芯坎捎玫腜NAC診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、TBA檢測(cè)方法及試劑不一樣、樣本量不同等。

3.3 其他指標(biāo)對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清GGT是監(jiān)測(cè)膽道梗阻的常用指標(biāo)，肝膽疾病時(shí)血清GGT升高。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PN 21天GGT在膽汁淤積組顯著高于非膽汁淤積組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未發(fā)現(xiàn)GGT與DB存在顯著相關(guān)性。ALT、AST是檢測(cè)肝功能的經(jīng)典指標(biāo)，王陳紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝功能損害一般發(fā)生于PN持續(xù)6周左右。本研究只收集了PN 0天、7天、14天、21天的ALT和AST數(shù)值，發(fā)現(xiàn)ALT和AST在膽汁淤積組和非膽汁淤積組之間無(wú)顯著性差異，提示尚未發(fā)現(xiàn)ALT、AST對(duì)PNAC具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究提示PNAC的危險(xiǎn)因素有低出生體重、小于胎齡兒、PN持續(xù)時(shí)間。血清TBA可以用來(lái)預(yù)測(cè)極低出生體重兒PNAC的發(fā)展，PN 21天TBA>37.04μmmol/L對(duì)PNAC的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，提示此時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整PN的配方和劑量，加強(qiáng)胃腸喂養(yǎng)，及早給予保肝、利膽治療，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，防止PNAC所致嚴(yán)重肝臟損傷的發(fā)生。