張 赟 郭艷平 楊清成

安陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(安陽 455000)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月—2020年4月我院失眠癥患者114例，隨機數(shù)字表法分為研究組(n=57)、對照組(n=57)。對比2組性別、年齡、體質量指數(shù)(body mass index,BMI)、病程、受教育年限、失眠嚴重程度、居住情況等資料無顯著差異(P>0.05)，且研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準，見表1。

表1 2組臨床資料比較 n=57

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 (1)符合失眠癥診斷標準[6-7]：幾乎以失眠為唯一癥狀，失眠每周至少發(fā)生3次，并持續(xù)1個月以上，失眠引起顯著苦惱，降低精神活動效率；(2)年齡18～65歲，性別不限；(3)匹茲堡睡眠質量量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)>8分；(4)服用催眠類或對睡眠有影響藥物者需停藥1周以上；(5)病程>3個月；(6)失眠嚴重程度為輕中度；(7)患者知曉本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)軀體疾病或精神障礙疾病引起的繼發(fā)性失眠；(2)嚴重心腦血管疾??；(3)精神及認知障礙；(4)長期值夜班或個人作息時間不規(guī)律；(5)研究藥物不耐受；(6)酗酒或藥物依賴史；(7)近1個月內(nèi)使用影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物；(8)伴視聽覺、理解或運動障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 研究組口服艾司唑侖(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021522)，1 mg/次，1次/d，睡前30 min溫水服用；ILF-TMS治療前叮囑患者取下耳部、頭部金屬飾物及信用卡、身份證、收集等易被磁化物體，取平躺位，應用深圳康立公司生產(chǎn)的超低頻TMS儀，刺激部位、頻率、強度分別為右側前額葉背外側、1 Hz、90%運動閾值，每次刺激2 s，間隔1 s，每天刺激1 400次，5 d/周，休息2 d再行下一療程；對照組艾司唑侖給藥劑量及方法同研究組，ILF-TMS假性刺激部位、強度、頻率、次數(shù)同研究組，但ILF-TMS線圈垂直于顱骨。2組均治療1個月。

1.3.2 檢測方法 分別于治療前、治療1個月后采集晨起空腹肘靜脈血4 mL，置于干燥管，靜置20 min，以3 000 r/min速度離心15 min，取上清液，保存于低溫環(huán)境。通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)。上述操作由我院檢驗科醫(yī)師參照上海通蔚科技有限公司提供試劑盒說明書進行。

1.4 療效評價[7-8]

根據(jù)PSQI評分評估療效，顯效：PSQI評分較治療前降低90%及以上，夜間睡眠時間超過6 h，睡眠深沉，醒后精力充沛；有效：PSQI評分較治療前降低70%～89%，夜間睡眠時間3～6 h，睡眠深度增加；無效：PSQI評分較治療前降低69%及以下，夜間睡眠時間不足3 h?？傆行?(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

(1)2組療效。(2)2組治療前、治療1個月后睡眠進程參數(shù)。應用飛利浦lice PDx PSG監(jiān)測儀，記錄總睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、覺醒時間，睡眠監(jiān)測自22:00開始，次日6:00結束，睡眠監(jiān)測前2～3 h幫助患者熟悉睡眠腦電圖室環(huán)境，放松情緒，盡量減少環(huán)境干擾患者睡眠。(3)2組治療前、治療1個月后睡眠結構。應用飛利浦lice PDx PSG監(jiān)測儀監(jiān)測睡眠結構，睡眠結構參數(shù)包含非快速眼動睡眠期和快速眼動睡眠期，其中非快速眼動睡眠期包含Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期3個睡眠階段。(4)2組治療前、治療1個月后PSQI、失眠嚴重程度指數(shù)量表(insomnia severity index,ISI)評分。PSQI評分標準：包括日間功能受損、睡眠效率、入睡時間、睡眠總時間、睡眠障礙、睡眠質量、鎮(zhèn)靜催眠藥物等7個項目，采取0～3分評分法，總分21分，分值越高失眠越嚴重；ISI評分標準：0～7分為沒有臨床意義的失眠；8～14分為亞臨床失眠(輕度)；15～21分為臨床失眠(中度)；22～28分為臨床失眠(重度)。(5)2組治療前、治療1個月后焦慮自評量表(self-rating anxiety scale,SAS)評分、抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)評分。SAS評分標準：≤49分為正常；50～59分為輕度焦慮；60～69分為中度焦慮；≥70分為重度焦慮；SDS評分標準：≤52分為正常；53～62分為輕度抑郁；63～72分為中度抑郁；≥73分為重度抑郁。(6)2組治療前、治療1個月后血清GDNF、BDNF水平。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 療效

研究組治療1個月后總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組療效比較 n=57,n(%)

2.2 睡眠進程參數(shù)

2組治療前睡眠進程參數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后總睡眠時間、睡眠效率高于治療前，且研究組高于對照組，入睡時間、覺醒時間低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組睡眠進程參數(shù)比較

2.3 睡眠結構

2組治療前睡眠結構相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后非快速眼動睡眠期Ⅲ 期、Ⅱ 期及快速眼動睡眠期高于治療前，且研究組高于對照組，非快速眼動睡眠期 Ⅰ 期睡眠期低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組睡眠結構比較

2.4 PSQI、ISI評分

2組治療前PSQI、ISI評分相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后PSQI、ISI評分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組PSQI、ISI評分比較 分)

2.5 SAS、SDS評分

2組治療前SAS、SDS評分相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后SAS、SDS評分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 2組SAS、SDS評分比較 分)

2.6 血清神經(jīng)營養(yǎng)因子

2組治療前血清GDNF、BDNF水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后血清GDNF、BDNF水平高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.05)，見表7。

表7 2組血清神經(jīng)營養(yǎng)因子比較

3 討 論

3.1 發(fā)病機制

長期失眠可導致廣泛認知損害，而循環(huán)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低是造成廣泛認知損傷的重要原因之一[8]?，F(xiàn)階段，國外對失眠癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究尚處于初級階段，故本研究選取BDNF、GDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子作為重點觀察指標，其中BDNF除在維持神經(jīng)元生長、分化方面發(fā)揮關鍵作用外，還可影響學習及記憶過程，參與失眠癥發(fā)生發(fā)展。這可能與BDNF通過在腦橋被蓋核區(qū)表達增加及其受體激活等途徑參與快速眼動期睡眠穩(wěn)態(tài)驅動的調(diào)節(jié)有關。雷蕾等[17]發(fā)現(xiàn)，血清BDNF在失眠癥患者中呈低表達。王麗等[9]學者指出，肝郁化火型失眠癥患者經(jīng)治療后血清BDNF水平升高，睡眠質量及睡眠效果得到明顯改善。GDNF主要分布于腦內(nèi)，生理狀態(tài)下可發(fā)揮多種作用，如提高神經(jīng)元存活及分化率，抑制運動神經(jīng)元凋亡，修復中樞運動神經(jīng)元，調(diào)制細胞間信息等。值得注意的是，目前僅有少量研究發(fā)現(xiàn)失眠患者血清GDNF呈降低趨勢，即李瑩雪等[10]發(fā)現(xiàn)，慢性失眠患者血清GDNF低于健康人群，且與認知功能損害、睡眠質量密切相關。考慮原因與慢性失眠的慢性應激作用有關，可造成HPA軸功能紊亂，降低GDNF水平，進而表現(xiàn)出明顯的空間學習能力損害，影響睡眠質量。由此可見，調(diào)節(jié)血清BDNF、GDNF水平有望成為臨床治療失眠癥重要靶點之一。

3.2 ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖治療失眠癥效果

目前，現(xiàn)代醫(yī)學治療失眠癥主要集中于認知行為療法、藥物療法，兩者療效相當，但認知行為療法存在心理治療師人員短缺、患者經(jīng)濟負擔過重等問題，因此藥物成為治療本病重要手段。艾司唑侖屬短效苯二氮類藥物，口服給藥后40 min即可入睡，鎮(zhèn)靜催眠作用溫和，作用可持續(xù)5～8 h，已被列為中國基本藥物[11]。而ILF-TMS是在經(jīng)顱刺激基礎上發(fā)展而來，通過輸入超低頻磁場產(chǎn)生磁感應電流，經(jīng)皮質下行纖維傳導至丘腦及周圍腦組織，糾正神經(jīng)元電活動，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質功能，防治腦部疾病[12]。本研究首次嘗試將艾司唑侖分別聯(lián)合ILF-TMS假性刺激及真性刺激應用于失眠癥患者，發(fā)現(xiàn)研究組治療1個月后總有效率、PSQI、ISI評分改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。艾司唑侖可增強杏仁核及皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路內(nèi)前額葉皮質中γ氨基丁酸作用，抑制睡眠中樞，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，延長睡眠總時間，減少夜間覺醒次數(shù)。ILF-TMS真性刺激可改善腦微循環(huán)，增加腦血流量，加速腦組織生化及生理反應，改善腦組織代謝，調(diào)節(jié)大腦皮層興奮與抑制過程，控制失眠癥狀，且可通過增加機體睡眠慢波的波幅，增加睡眠深度，改善睡眠質量[13]。聯(lián)合應用可從多個途徑發(fā)揮協(xié)同作用，提高整體治療效果。而ILF-TMS假性刺激存在安慰劑效應，并未真正發(fā)揮作用。

睡眠腦電圖主要反映睡眠結構及睡眠進程，可為失眠癥診斷及療效評估提供客觀性依據(jù)[14]。既往研究表明，失眠癥患者睡眠腦電圖各項睡眠參數(shù)均存在特征性改變[15-16]。本研究顯示，治療前2組睡眠結構及睡眠進程參數(shù)均呈異常狀態(tài)，分析原因可能與失眠癥患者伴有自主神經(jīng)功能紊亂癥狀(胃腸功能紊亂、氣短、心慌)及焦慮、抑郁情緒有關。治療1個月后研究組睡眠結構及睡眠進程參數(shù)、SAS、SDS評分改善情況優(yōu)于對照組，進一步證實ILF-TMS在提高睡眠質量、緩解焦慮、抑郁情緒方面的優(yōu)勢，ILF-TMS刺激右側前額葉背外側可誘導該區(qū)域神經(jīng)元超極化，拮抗大腦皮質過度興奮，其次可促進松果體褪黑色素合成，上調(diào)神經(jīng)元BDNF、GDNF水平，恢復機體正常睡眠-覺醒周期，減輕患者焦慮、抑郁程度。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療1個月后研究組血清GDNF、BDNF水平高于對照組(P<0.05)，這可能與ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖改善睡眠、認知功能有關。但本研究初步探識聯(lián)合治療對失眠癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的影響，關于其具體作用機制仍需臨床進一步研究證實。

綜上，ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖治療失眠癥效果確切，可上調(diào)血清神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，改善睡眠腦電圖參數(shù)，提高睡眠質量，控制焦慮、抑郁癥狀。