李 燚，常志偉，閆 潔，王文佳，秦艷茹

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南 鄭州 450052)

肺癌是全球惡性腫瘤相關發(fā)病率和死亡率的主要原因，且預后不良[1-2]。根據(jù)國家癌癥中心2019年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年我國肺癌新發(fā)病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，居惡性腫瘤發(fā)病率首位。我國每年約有63.1萬人死于肺癌，死亡率為45.87/10萬，居惡性腫瘤之首。腦是肺癌的常見轉移部位，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者腦轉移的發(fā)生率約為30%，腦轉移也是肺癌患者死亡的主要原因之一[3-4]。晚期肺癌患者腦轉移的發(fā)生率約為20%～56%，占全部腦轉移的40%～50%[5]。手術、放療和藥物治療的快速發(fā)展為肺癌腦轉移患者提供了越來越多的治療選擇。如以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)為代表的靶向藥物在具有突變靶點的肺癌治療中取得了明顯療效，與化療聯(lián)合治療也安全有效[6]，但是易發(fā)生耐藥[7]。中國Ⅳ期原發(fā)性肺癌的高級治療水平提高了肺癌伴腦轉移患者的生活質量，延長了其生存時間[8]。

近年來，腫瘤免疫學的研究為腫瘤治療帶來了新的理念。表面表達程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1 PD-L1)的腫瘤細胞可能會逃避免疫系統(tǒng)的識別[9]。腫瘤細胞表面的PD-L1與活化的T細胞表面的程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)的結合，減少了炎性細胞因子的產生，降低了細胞毒活性，且下調了免疫反應[9]。研究[10]表明，PD-1、PD-L1阻滯劑增加了效應T細胞的數(shù)量，增強了腫瘤特異性T細胞的細胞毒活性。近年來，抗PD-1、PD-L1治療顯著改變了NSCLC的治療模式?？筆D-1、PD-L1治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療已成為無驅動基因突變的NSCLC的一線治療策略[11]。然而，PD-1單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉移的證據(jù)尚不充分。

在這項回顧性臨床研究中，我們評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉移患者的療效和安全性?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州大學第一附屬醫(yī)院自2018年7月至2020年7月期間接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療的42例不可手術腦轉移NSCLC患者的臨床病理資料。納入標準：有明確的組織學或細胞學診斷；治療前存在腦轉移；接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合一線化療治療；預期生存時間超過3個月；造血功能和肝、腎功能正常；無自身免疫性疾病。收集患者的人口統(tǒng)計學資料、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)、體質量指數(shù)、組織學亞型、PD-L1表達量、轉移器官數(shù)目、腦轉移灶數(shù)目、既往放療史等。所有數(shù)據(jù)均通過隨訪、電話、電子病歷等方式獲得。

1.2 觀察指標根據(jù)實體瘤近期療效評價標準RECIST 1.1評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的臨床療效。腦轉移瘤療效采用改良的RECIST標準評價，顱外病變療效采用RECIST 1.1標準評價[12]。每2個周期評價近期療效。本研究的療效和結局指標包括完全緩解(complete response CR)、部分緩解(partial response PR)、病情穩(wěn)定(stable disease SD)、病情進展(progressive disease PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)：符合RECIST 1.1的CR、PR患者的百分率。疾病控制率(disease control rate DCR)：符合RECIST 1.1的CR、PR、SD患者的百分率。疾病無進展生存期(progression-free survival，PFS)：從初始治療到疾病進展或死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0和Graphpad Prism 9.0進行統(tǒng)計分析。應用描述性統(tǒng)計(百分比、中位數(shù))表達NSCLC腦轉移患者的基線特征和臨床病理特征。評價聯(lián)合治療的療效和臨床病理特征的主要指標為ORR、DCR和PFS。根據(jù)Kaplan-Meier方法計算生存數(shù)據(jù)，使用log rank檢驗對生存曲線進行對比性分析，COX回歸模型研究PFS的影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 患者基線臨床病理特征42例NSCLC腦轉移患者被納入本研究。42例患者的中位年齡為58(39～73)歲，腫瘤組織PD-L1表達超過50%者有12例(28.6%)，15例(35.7%)患者曾接受過放療。收集患者血清乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)水平，其中25例(59.5%)低于250 u/L。統(tǒng)計治療前后中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)的差異，其中19例患者(45.2%)差值>0?；€人口統(tǒng)計學和臨床病理特征見表1。

表1 患者基線臨床病理特征

2.2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉移患者的療效顱外病變的療效與腦轉移灶的療效方面，前者ORR為38.1%、DCR為61.9%，后者ORR為35.7%、DCR為76.2%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.712)。聯(lián)合治療的中位PFS為12.6個月(95%CI: 7.1～18.3個月)。見表2、圖1。

表2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉移患者的近期療效

圖1 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉移患者的PFS

2.3 與生存率有關的因素在研究中我們進行了探索性分析，以確定是否有任何臨床病理特征因素與PFS相關。Log rank生存分析中，男性中位PFS 13.6個月(95%CI:10.3～16.9個月)，女性中位PFS 5.2個月(95% CI:2.8～7.6個月)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.372，P= 0.012)。同樣，PD-L1表達量(χ2=3.915，P=0.048)和轉移部位個數(shù)(χ2=4.866，P=0.027)與PFS相關。治療前后NLR的差異與PFS也顯著相關(χ2=9.846，P=0.002)。19例患者治療后NLR較治療前降低，中位PFS為16.3個月(95%CI:12.4～20.2個月)。治療前3個月內進行過腦部放療共15例，其中5例腦部療效PR。在腦轉移灶獲得緩解的13例患者中，5例在治療前3個月內進行過腦部放療。放療組與未放療組中位PFS分別為13.9個月和8.2個月，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.302，P=0.254)。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別(P=0.014)、PD-L1表達量(P=0.044)、治療前后NLR的差異(P=0.005)為PFS的獨立危險因素。男性、PD-L1表達量≥50%、NLR降低的患者應用聯(lián)合治療有更好的療效。見圖2。

圖2 基于性別(A)、PD-L1表達量(B)、轉移部位個數(shù)(C)、治療前后NLR差值(D)的PFS亞組分析結果

2.4 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的安全性本組觀察到的不良反多為Ⅰ、Ⅱ度。13例患者(30.9%)出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度治療相關不良事件，未觀察到致命的不良事件。Ⅲ、Ⅳ度不良事件分別為中性粒細胞減少5例(11.9%)、血小板減少4例(9.5%)、肺炎2例(4.8%)、肝功能異常1例(2.4%)、皮疹1例(2.4%)。見表3。

表3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的不良反應發(fā)生情況 n(%)

3 討論

近年來的研究表明，與單藥治療相比，免疫聯(lián)合化療具有更好的抗腫瘤效果。本試驗專門針對未治療或進行性腦轉移的患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的聯(lián)合治療療效進行研究。從本研究的回顧性總結來看，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在NSCLC腦轉移患者中效果滿意，不良反應可耐受。在NSCLC的治療方案中，一線化療獲得了8.3個月的中位PFS[13]，而聯(lián)合治療顯示中位PFS為12.6個月，ORR為38.1%，與單獨化療相比提供了額外的4.3個月PFS獲益。因此，聯(lián)合治療獲得了更長的PFS,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可以獲得更好的生存效益。

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)是抗腫瘤治療的新方法，與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比，具有更好的療效和安全性。研究[12,14-15]發(fā)現(xiàn)ICI與直接通過血腦屏障發(fā)揮生物活性的藥物不同，可以通過調節(jié)中樞神經系統(tǒng)的免疫微環(huán)境來達到抗腫瘤作用，并不依賴于藥物與腫瘤細胞之間的直接接觸，而是通過增強免疫識別和激活中樞神經系統(tǒng)中的炎癥細胞等機制發(fā)揮作用。ICI免疫治療可改善NSCLC的治療效果。然而，ICI的這些試驗的入組標準通常要么排除腦轉移患者，要么在開始治療前需要局部治療[16]。在我們的研究中，我們記錄了全身和腦轉移之間治療反應的一致性,顱外病變ORR為38.1%，腦轉移病灶ORR為35.7%，但差異無統(tǒng)計學意義。DCR也有所不同，顱外病變DCR為61.9%，腦轉移病灶DCR為76.2%。免疫治療和化療的協(xié)同抗腫瘤作用可歸因于多種機制?；熆梢酝ㄟ^增強腫瘤細胞的免疫原性，消除免疫抑制，調節(jié)免疫反應來增強免疫治療的效果[9]。此外，免疫治療可以逆轉腫瘤細胞的化療耐藥性，從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，降低化療藥物的毒性作用[10, 14]。

NLR應該像分級預后評估一樣，作為一個預后因素[17]。我們的研究使用NLR在聯(lián)合治療前后的差異作為一個預后因素。治療前后差值大于0預示著聯(lián)合治療具有前景。我們的研究證明了NLR是PFS的一個強有力的預測因子,豐富了相關研究文獻。正如之前ICI用于NSCLC治療的相關文獻報道的那樣[18]，總生存期(overall survival OS)和NLR也在多個臨界值之間存在很強的相關性[17]。

PD-L1的表達水平可以作為PD-1、PD-L1單抗療效的預測因子，已經在多項PD-1、PD-L1單抗用于NSCLC一、二線治療的臨床試驗中得到證實[19]。一項帕博利珠單抗治療NSCLC腦轉移的臨床試驗結果顯示，29.7% PD-L1陽性NSCLC患者獲得了確切的腦轉移療效反應(包括7例PR、4例CR)，這使該研究達到了其主要終點，2 a生存率為34%，超過了歷史記錄的NSCLC患者的生存率14.3%[20]。有研究[19]表明，肺癌腦轉移灶的PD-L1的表達水平與顱外病灶相似。這可能是腦轉移灶療效與顱外病灶療效相似的理論基礎之一。

關于多種實體瘤的研究[21-22]表明，放療可以通過增加腫瘤抗原的釋放來提高免疫治療的敏感性，從而改善抗原呈遞，并打開血腦屏障來招募腫瘤浸潤淋巴細胞。因此，ICIs聯(lián)合放療可能在治療NSCLC合并腦轉移中發(fā)揮協(xié)同作用。研究[23]表明，放療同步化療與單純化療相比療效肯定。一項Meta分析顯示，ICI聯(lián)合放療的患者腦轉移灶ORR優(yōu)于ICI單藥治療的患者[24]。同時有研究[25]表明，與單獨ICI相比，ICI聯(lián)合同時放療不能提高生存率(PFS和OS)。因此，對于NSCLC腦轉移患者，腦部放療與ICIs關系還不明確。在本研究中，放療組與未放療組中位PFS分別為13.9個月和8.2個月(P=0.254)。但在腦轉移灶獲得緩解的13例患者中，5例在治療前3個月內進行過腦部放療。這又具有一定的提示意義。因此，進一步的研究需要在大樣本前瞻性設計中評估這種組合的有效性和安全性。

本研究中，聯(lián)合治療的不良事件是可控的。卡瑞利珠單抗常見的不良事件為腹瀉、皮疹、食欲下降、惡心、貧血和中性粒細胞減少[26]。大多數(shù)免疫相關不良反應為Ⅰ、Ⅱ度，可在對癥治療或在卡瑞利珠單抗中斷治療后得到緩解。免疫相關性肝炎的發(fā)生率相對高于PD-1單抗單藥治療[27]，可能由于聯(lián)合化療毒性增加或化療的干擾所致[13]。

免疫治療聯(lián)合化療具有堅實的臨床理論基礎，然而，這些研究大多是回顧性分析，存在一些局限性。目前，聯(lián)合療法在臨床應用中仍存在許多未解決的問題。首先，由于臨床和臨床前證據(jù)有限，應加強招募和開展以腦轉移患者為重點的臨床試驗。需要更多的臨床試驗來確定獲益的患者群體。此外，有必要進一步研究腦內免疫治療機制以及浸潤免疫細胞、腫瘤細胞和神經細胞之間的生物相互作用，以確定有效的治療策略，改善NSCLC腦轉移患者的預后和生活質量。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在治療NSCLC腦轉移患者中顯示了良好的療效和可靠的安全性，有必要進行大樣本的前瞻性試驗進行確認。