王倩楠 孫慧勤 孫衛(wèi)紅 白勝杰 宋 璞 趙 莉 李晨旭 張青山

1）蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠 233030 2）徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221009

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是認(rèn)知功能正常的老年人向阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）轉(zhuǎn)化過程中的一個(gè)過渡狀態(tài)，以近記憶障礙為主要表現(xiàn)，可伴有其他領(lǐng)域認(rèn)知功能的減退，且不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。研究發(fā)現(xiàn)，每年10%～15%的MCI 患者發(fā)展為AD［2］。目前AD尚無治愈療法，利用輔助手段對(duì)MCI疾病的早期病理生理指標(biāo)進(jìn)行量化，對(duì)了解疾病進(jìn)程至關(guān)重要，有助于早期干預(yù)，延緩認(rèn)知衰退進(jìn)程［3-4］。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，磁共振擴(kuò)散成像越來越多地被應(yīng)用到神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中［5］。目前，磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是研究MCI 較為廣泛的磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)，對(duì)于腦白質(zhì)完整性的分析具有非常重要的作用，但DTI技術(shù)不能用來描繪水分子的非高斯分布［6］。磁共振擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是在DTI的基礎(chǔ)上延伸出來的一種新興技術(shù)，能夠量化組織中水分子非正態(tài)分布的特性，其峰度值受干擾因素影響較小，較DTI 而言，DKI 能更加準(zhǔn)確地反映MCI 患者大腦復(fù)雜的組織微觀結(jié)構(gòu)，反映疾病的病理生理改變，有利于對(duì)疾病早期的精確診斷［7］。許多研究表明，DKI對(duì)各種疾病的組織微結(jié)構(gòu)變化敏感［8］。研究表明，MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)更容易受到影響，尤其是海馬和內(nèi)嗅皮層萎縮更加明顯［9］。但目前利用DKI技術(shù)對(duì)MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)的國(guó)內(nèi)外研究仍然很少，本研究擬采用DKI 技術(shù)對(duì)MCI 患者內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析，探討DKI 技術(shù)在MCI 患者診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選取2020-08—2021-11 于徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的腦小血管病患者總共45例作為研究對(duì)象，使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）進(jìn)行整體認(rèn)知功能評(píng)估，并根據(jù)是否存在MCI 分為MCI 組和無MCI組，記錄2組患者的一般資料，包括年齡、性別、接受教育時(shí)間。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）有一側(cè)或者兩側(cè)腦小血管病的磁共振影像學(xué)表現(xiàn)；（3）具有獨(dú)立的日常生活能力；（4）使用MoCA 進(jìn)行評(píng)估，具有至少1個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域功能損害的客觀依據(jù)或者存在無總體認(rèn)知功能受損的客觀依據(jù)；（5）尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（6）行頭顱MRI 成像和DKI掃描。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的認(rèn)知功能障礙，如帕金森病；（2）存在嚴(yán)重的心、肝、腎等器官疾??；（3）存在明顯的焦慮或抑郁癥狀；（4）有MRI檢查禁忌者，如心臟起搏器；（5）有長(zhǎng)期酗酒或藥物濫用史者。此研究方案通過本醫(yī)院的倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 方法研究對(duì)象均采用MoCA量表進(jìn)行總體認(rèn)知功能的評(píng)估，確定患者具有總體認(rèn)知功能損害的情況為：初中及以上文化患者的MoCA評(píng)分則需≤24分，小學(xué)文化患者的MoCA評(píng)分需≤19 分，文盲患者的MoCA 評(píng)分需≤13 分，否則視為無總體認(rèn)知功能損害。

1.4 MRI數(shù)據(jù)采集所有患者均接受20 通道頭頸線圈的3 Tesla全身磁共振系統(tǒng)（Siemens Skyra）進(jìn)行掃描。采集時(shí)每位患者均利用泡沫襯墊限制患者頭動(dòng)、橡皮耳塞降低噪聲。擴(kuò)散成像采取基于自旋回波的回波平面成像，分成兩次采集：第一組參數(shù)為TR=5 600 ms，TE=97 ms，成像矩陣=128×128，視野=240 mm×240 mm，層數(shù)=30，層厚=4.5 mm，b=0、1 000 s/mm2、2 000 s/mm2，30個(gè)梯度方向，PAT=2，采集時(shí)間為6 min 50 s；第2組參數(shù)與第一組大致相同，但b 值僅為0 s/mm2，10 次平均。典型病例影像圖片見圖1。

圖1 典型病例影像學(xué)檢查Figure 1 Imaging examination of typical cases

1.5 DKI 數(shù)據(jù)處理將設(shè)備采集的DICOM 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成可分析的NIFTI格式圖像，并對(duì)所有數(shù)據(jù)的成像質(zhì)量進(jìn)行檢查，主要包括數(shù)據(jù)采集是否完整以及有無嚴(yán)重的偽影。采用FSL 軟件對(duì)DTI 數(shù)據(jù)采集過程中的湍流效應(yīng)以及頭動(dòng)進(jìn)行校正，并對(duì)校正后的張量信息進(jìn)行校正。使用DKI toolkit 進(jìn)行定量指標(biāo)的計(jì)算，生成DKI 的參數(shù)圖，包括軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusiyity，AD）、垂直擴(kuò)散系數(shù)（radical diffusiyity，RD）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusiyity，MD）、部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、軸向擴(kuò)散峰度（axial kurtosis，AK）、徑向擴(kuò)散峰度（radial kurtosis，RK）、平均 峰 度（mean kurtosis，MK）和 峰 度 各 向 異 性（kurtosis anisotropy，KFA）。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，用半高寬為8 mm×8 mm×8 mm 的高斯核進(jìn)行高斯平滑，進(jìn)一步去除噪聲，使待統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。根據(jù)解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記（anatomical automatic labeling，AAL）模板，選擇雙側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬和海馬旁回為感興趣區(qū)，并自動(dòng)提取出所有定量指標(biāo)在每個(gè)腦區(qū)的平均值。對(duì)于MCI 組，對(duì)比感興趣區(qū)的左右側(cè)，計(jì)算出每個(gè)腦區(qū)的均值、方差，并進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)行MCI 與對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算出每個(gè)感興趣區(qū)的均值、方差，并進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將MCI組所有定量指標(biāo)的所有感興趣區(qū)與MoCA量表進(jìn)行相關(guān)性分析，得到相關(guān)系數(shù)r值和相關(guān)顯著性P值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)數(shù)據(jù)的分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間數(shù)據(jù)比較采取t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（Q1，Q3）表示，2 組間數(shù)據(jù)的比較使用Mann Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，2組間的比較使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Pearson 相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較無MCI 組的MoCA 評(píng)分高于MCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組間患者的性別、年齡、接受教育時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups of patients with cerebrovascular disease

2.2 2 組患者感興趣區(qū)參數(shù)比較MCI 組患者雙側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及海馬旁回的AD、MD、RD 值較無MCI組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MCI組患者雙側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及海馬旁回的FA、AK、MK、RK及KFA 值較無MCI 組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2、表3、表4。MCI 組患者左右兩側(cè)嗅皮質(zhì)及海馬旁回的DKI 各項(xiàng)參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），MCI組患者左側(cè)海馬的FA、MK、RK、KFA 值與右側(cè)相比明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表2 MCI組與無MCI組嗅皮質(zhì)區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of DKI parameters in olfactory cortex between MCI group and non-MCI group （±s）

表2 MCI組與無MCI組嗅皮質(zhì)區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 2 Comparison of DKI parameters in olfactory cortex between MCI group and non-MCI group （±s）

注：P1值為2組左側(cè)比較，P2值為2組右側(cè)比較

嗅皮質(zhì)AD MD RD FA AK MK RK KFA MCI組（n=22）左側(cè)2.018±0.229 1.696±0.221 1.534±0.219 0.205±0.025 0.653±0.045 0.678±0.050 0.709±0.069 0.374±0.036無MCI組（n=23）右側(cè)2.011±0.224 1.696±0.210 1.538±0.204 0.202±0.021 0.651±0.037 0.677±0.039 0.706±0.053 0.371±0.037左側(cè)1.703±0.192 1.382±0.196 1.221±0.199 0.239±0.029 0.692±0.041 0.738±0.051 0.808±0.076 0.426±0.040右側(cè)1.695±0.182 1.391±0.179 1.239±0.179 0.226±0.024 0.701±0.044 0.726±0.045 0.771±0.060 0.424±0.039 P1值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.05＜0.001＜0.001＜0.001 P2值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表3 MCI組與無MCI組海馬區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 3 Comparison of DKI parameters in hippocampus between MCI group and non-MCI group （±s）

表3 MCI組與無MCI組海馬區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 3 Comparison of DKI parameters in hippocampus between MCI group and non-MCI group （±s）

注：P1值為2組左側(cè)比較，P2值為2組右側(cè)比較

海馬AD MD RD FA AK MK RK KFA MCI組（n=22）左側(cè)2.375±0.390 1.960±0.382 1.752±0.378 0.244±0.034 0.591±0.063 0.670±0.080 0.754±0.113 0.380±0.044無MCI組（n=23）右側(cè)2.574±0.455 2.172±0.438 1.970±0.430 0.209±0.030 0.562±0.067 0.621±0.077 0.681±0.103 0.348±0.045左側(cè)1.874±0.195 1.468±0.196 1.265±0.198 0.286±0.028 0.670±0.034 0.766±0.050 0.879±0.082 0.438±0.031右側(cè)2.012±0.247 1.622±0.244 1.428±0.243 0.250±0.028 0.650±0.036 0.723±0.054 0.811±0.085 0.409±0.031 P1值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 P2值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表4 MCI組與無MCI組海馬旁回DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 4 Comparison of DKI parameters in parahippocampal gyrus between MCI group and non-MCI group （±s）

表4 MCI組與無MCI組海馬旁回DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 4 Comparison of DKI parameters in parahippocampal gyrus between MCI group and non-MCI group （±s）

注：P1值為2組左側(cè)比較，P2值為2組右側(cè)比較

海馬旁回AD MD RD FA AK MK RK KFA MCI（n=22）左側(cè)2.298±0.324 1.982±0.305 1.824±0.297 0.176±0.017 0.614±0.052 0.626±0.049 0.639±0.055 0.352±0.041無MCI組（n=23）P2值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001右側(cè)2.455±0.309 2.121±0.283 1.954±0.271 0.173±0.013 0.593±0.051 0.612±0.043 0.628±0.046 0.335±0.035左側(cè)1.830±0.194 1.543±0.180 1.399±0.175 0.197±0.015 0.688±0.031 0.695±0.033 0.713±0.041 0.407±0.029右側(cè)2.081±0.220 1.768±0.203 1.612±0.195 0.191±0.011 0.652±0.034 0.668±0.036 0.688±0.043 0.381±0.028 P1值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表5 MCI組左右兩側(cè)各感興趣區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 5 Comparison of DKI parameters in the regions of interest on the left and right sides of MCI group （±s）

表5 MCI組左右兩側(cè)各感興趣區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)比較 （±s）Table 5 Comparison of DKI parameters in the regions of interest on the left and right sides of MCI group （±s）

注：P1為MCI組患者左右側(cè)嗅皮質(zhì)比較，P2為MCI組患者左右側(cè)海馬比較，P3為MCI組患者左右側(cè)海馬旁回比較

參數(shù)AD MD RD FA AK MK RK KFA嗅皮質(zhì)左側(cè)2.018±0.229 1.696±0.221 1.534±0.219 0.205±0.025 0.653±0.045 0.678±0.050 0.709±0.069 0.374±0.036右側(cè)2.011±0.224 1.696±0.210 1.538±0.204 0.201±0.021 0.651±0.037 0.677±0.039 0.706±0.053 0.371±0.037海馬左側(cè)2.375±0.390 1.960±0.382 1.752±0.378 0.244±0.034 0.591±0.063 0.670±0.080 0.754±0.113 0.380±0.044右側(cè)2.574±0.455 2.172±0.438 1.970±0.430 0.209±0.030 0.562±0.067 0.621±0.077 0.681±0.103 0.348±0.045海馬旁回左側(cè)2.298±0.324 1.982±0.306 1.824±0.297 0.176±0.017 0.614±0.052 0.626±0.049 0.639±0.055 0.352±0.041右側(cè)2.455±0.309 2.121±0.283 1.954±0.271 0.173±0.013 0.593±0.051 0.612±0.043 0.628±0.046 0.335±0.035 P1值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 P2值＞0.05＞0.05＞0.05＜0.001＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05 P3值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 相關(guān)性分析MCI 組患者雙側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及海馬旁回的AD、MD、RD 與MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），F(xiàn)A、AK、MK、RK、KFA與MoCA評(píng)分均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表6。

表6 感興趣區(qū)DKI各項(xiàng)參數(shù)與MoCA評(píng)分的Pearson相關(guān)分析Table 6 Pearson correlation analysis between DKI parameters and MoCA score in the region of interest

3 討論

DTI 的技術(shù)原理認(rèn)為水在組織中的擴(kuò)散服從高斯分布，但在真正情況下并不完全符合高斯分布，而是呈非正態(tài)分布，因此DTI不能如實(shí)反映機(jī)體的真實(shí)情況和數(shù)據(jù)，也無法檢測(cè)生物組織中擴(kuò)散的異質(zhì)性［11］。DKI 技術(shù)使用了更高b 值的磁共振敏感梯度場(chǎng)來擬合非高斯分布，較DTI相比，能更真實(shí)、更敏感地檢測(cè)出腦組織微結(jié)構(gòu)的變化，更能準(zhǔn)確分析灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性［12］。因此，越來越廣泛地被應(yīng)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中，如帕金森病、缺血性腦損傷、多發(fā)性硬化［13］等。

DKI 的主要參數(shù)包括AD、RD、MD、FA、AK、RK、MK和KFA，其中最具代表性的參數(shù)MK值，表示的是各個(gè)擴(kuò)散方向上峰度系數(shù)的平均值，可反映大腦中水分子擴(kuò)散受限的程度以及組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。組織微觀結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴(kuò)散受限就越明顯，MK值就越大。GONG等［14］使用基于感興趣區(qū)的分析方法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在MCI早期，在大腦無明顯萎縮的情況下，更多深灰質(zhì)區(qū)域顯示DKI 參數(shù)的明顯異常。同時(shí)，在所有DKI 的參數(shù)中，MK 值的變化最為顯著。另外，F(xiàn)ALANGOLA等［15］采用DKI技術(shù)進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，MCI患者的MK值顯著降低。分析其原因可能與MCI患者早期神經(jīng)元結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的降低有關(guān)。在DKI的各項(xiàng)參數(shù)中，MD可反映水分子的擴(kuò)散能力，但與方向無關(guān)。AD代表了水分子沿軸突擴(kuò)散的能力，可反映軸突的完整性；RD 代表了垂直于長(zhǎng)軸方向的擴(kuò)散系數(shù)，可反映髓鞘的完整性。AK表示平行于軸突方向的峰度信息，AK值越大，代表組織微結(jié)構(gòu)越緊密。RK 表示垂直于擴(kuò)散張量長(zhǎng)軸方向的擴(kuò)散峰度值，在腦白質(zhì)中，由于細(xì)胞膜和髓鞘的阻礙導(dǎo)致水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)呈非高斯分布，RK值較高。KFA 值是對(duì)FA 信息的補(bǔ)充，其值越大，表示水分子擴(kuò)散越趨向于各向異性擴(kuò)散［16］。組織結(jié)構(gòu)越緊密、越規(guī)則，KFA 值越大［17］。既往BRUEGGEN等［18］研究發(fā)現(xiàn)，MCI組與健康對(duì)照組相比，患者顳葉的廣泛區(qū)域MD 值升高，F(xiàn)A 值降低。本研究顯示，MCI患者嗅皮質(zhì)區(qū)、海馬區(qū)、海馬旁回AD、MD、RD值顯著增加，F(xiàn)A、RK、MK、KFA值顯著降低。原因可能是MCI患者的嗅皮質(zhì)、海馬區(qū)及海馬旁回萎縮，細(xì)胞外空間增大，導(dǎo)致擴(kuò)散系數(shù)增加［15］；神經(jīng)胞體、樹突、軸突及髓鞘受損，腦組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度下降，導(dǎo)致FA、RK、MK、KFA值顯著降低［19-20］。MCI 組患者左側(cè)嗅皮質(zhì)及海馬旁回的DKI各項(xiàng)參數(shù)較右側(cè)無明顯變化，而MCI組患者左側(cè)海馬的FA、MK、RK、KFA值較右側(cè)顯著增加，表明MCI 患者左右側(cè)海馬微結(jié)構(gòu)改變程度不一致，分析其原因可能與正常人群中左右側(cè)海馬的不對(duì)稱性有關(guān)，左側(cè)海馬體積小于右側(cè)［21］。本研究顯示，MCI 患者嗅皮質(zhì)、海馬及海馬旁回的AD、MD、RD 值均與MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)A、AK、MK、RK、KFA均與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，表明DKI相關(guān)參數(shù)的改變與認(rèn)知功能的減退存在相關(guān)性，腦微結(jié)構(gòu)的改變可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。

利用DKI技術(shù)可以捕獲MCI患者腦組織的微結(jié)構(gòu)變化，可以對(duì)MCI患者的早期診斷提供影像學(xué)參考。本研究具有以下局限性：本研究的病例數(shù)量相對(duì)較少，缺乏患者的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，在以后的研究中可以增加此類患者的病例數(shù)量以及患者的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確DKI 技術(shù)在MCI 患者早期診斷中的影像學(xué)價(jià)值。