李宇輝 許超杰 羅 煥 郭健華

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

腦卒中是由腦部血管突然破裂或堵塞引起的急性腦血管病［1］，包括出血性卒中（hemorrhagic stroke，HS）和缺血性卒中（ischemic stroke，IS），后者比例較大，占60%～80%［2］。IS 具有高致殘率與高致死率的特點(diǎn)［3］。近年來(lái)IS 的發(fā)病率逐年遞增，一方面是人們生活節(jié)奏加快，不健康生活方式增多，另一方面是由于人口結(jié)構(gòu)變化，老齡人口增多［4］。在國(guó)內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)血栓形成引起IS也是導(dǎo)致患者死亡和殘疾的重要原因。雖然發(fā)生IS 后危險(xiǎn)系數(shù)很高，但在北京市的一項(xiàng)對(duì)IS 治療的知信行調(diào)查報(bào)告中顯示，10 個(gè)地區(qū)296 名被調(diào)查者知信行平均分僅為72.19，所以人們對(duì)此的知曉程度和信行水平亟待提高，否則就會(huì)對(duì)IS的預(yù)后有不良影響。

過(guò)量的鹽攝入（≥6 g/d）可以影響人體多個(gè)系統(tǒng)［8］，有研究表明其與血壓升高密切相關(guān)，會(huì)增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［6-8］。此外，高鹽攝入還與血脂濃度、腎素-血管緊張素系統(tǒng)水平、血糖水平呈正相關(guān)，而這些因素正是IS的危險(xiǎn)因素［2］。不同人群發(fā)生IS的主要風(fēng)險(xiǎn)因素也略有差異，研究發(fā)現(xiàn)老年人群發(fā)生IS獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、高血壓和糖尿病未控制者，而青年人群的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括TOAST 分型、吸煙史、高血壓等［9-10］。但對(duì)于高鹽飲食人群發(fā)生IS 風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，而且高鹽飲食人群與普通人群健康狀況略有區(qū)別，因此本研究以高鹽飲食人群為研究對(duì)象，探討發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)因素，以做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療。

對(duì)于預(yù)防及治療IS 這一疾病，尤其是高鹽飲食人群，明確危險(xiǎn)因素及早期發(fā)現(xiàn)意義重大。通過(guò)收集人群的基本人口學(xué)資料、相關(guān)臨床資料，建立個(gè)體化列線圖預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)高鹽飲食人群發(fā)生IS 的風(fēng)險(xiǎn)，以早期篩選出可能發(fā)生的IS 病例，進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，希望能夠進(jìn)一步降低該病的發(fā)生率、致殘率及病死率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2020-06—2021-03 的125 例在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)五科住院和健康體檢的高鹽飲食者，為評(píng)估參與者是否為高鹽飲食（≥6 g/d），制定了《每日攝鹽量自我評(píng)價(jià)表》［11］，所有參與者填寫(xiě)評(píng)價(jià)表并接受臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查，其中非IS 組134 例（經(jīng)頭顱CT 或磁共振證實(shí)無(wú)新發(fā)腦梗死者），IS組81例（經(jīng)頭顱CT或磁共振證實(shí)存在新發(fā)腦梗死者）。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)（1）根據(jù)《每日攝鹽量自我評(píng)價(jià)表》，納入攝鹽量≥6 g/d的參與者；（2）IS者的診斷符合中國(guó)IS 診治指南（2018 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有MRI 或CT資料支持；（3）發(fā)生IS的時(shí)間在72 h以內(nèi)，且年齡≥18歲；（4）既往否認(rèn)其他原因?qū)е碌膰?yán)重神經(jīng)功能缺損；（5）所有入選者全部完善頭顱MRI 或CT 檢查以證實(shí)發(fā)生IS；（6）獲得參與者知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)（1）感染、創(chuàng)傷、血管畸形、占位、先天性疾病等引起的腦梗死；（2）有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或全身系統(tǒng)性疾病患者；（3）因病情嚴(yán)重?zé)o法進(jìn)行交流或有精神障礙者；（4）近3 個(gè)月存在手術(shù)或外傷史；（5）取血前服用能夠影響實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的藥物；（6）《每日攝鹽量自我評(píng)價(jià)表》填寫(xiě)不完整或臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查不全者。

1.4 研究方法收集所有研究對(duì)象的人口學(xué)和臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓、頭顱CT或MRI、心電圖、血脂五項(xiàng)、肝腎功能、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、心臟病史（包括心電圖和超聲檢查）、卒中史、吸煙與飲酒史。

1.5 相關(guān)危險(xiǎn)因素的定義（1）高血壓：依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》推薦，至少靜息30 min 后，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg；（2）糖尿?。焊鶕?jù)2006 年WHO 推薦標(biāo)準(zhǔn)，空腹?fàn)顟B(tài)血糖≥7.0 mmol/L 或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；（3）高脂血癥：依據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南2016 年修訂版》推薦，將TC≥5.7 mmol/L（200 mg/dL）、TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dL）、LDL-C≥3.4 mmol/L（130 mg/dL）、HDL≤1.0 mmol/L（40 mg/dL）任意一項(xiàng)異常診斷為高脂血癥；（4）高同型半胱氨酸血癥：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿中同型半胱氨酸水平≥17 mmol/L；（5）體重指數(shù)（body mass index，BMI）：計(jì)算公式為BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2；（6）心臟病史：包括既往有心肌梗死、先天性心臟病、擴(kuò)張型心臟病及病毒性心肌炎等病史；（7）吸煙史：根據(jù)1997 年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，將吸煙陽(yáng)性者定義為每天1 支以上，且連續(xù)1 a以上，或已戒煙但小于半年者；（8）飲酒陽(yáng)性者定義為每天酒精攝入量多于100 mL 或每周多于500 mL，且持續(xù)超過(guò)半年。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法首先采用頻數(shù)和百分比描述研究對(duì)象的基線特征，分類變量用卡方檢驗(yàn)，如理論數(shù)＜10，用Fisher精確概率檢驗(yàn)得出。接下來(lái)采用Lasso回歸篩選出最優(yōu)的變量納入Logistic回歸分析，依次采用單因素和多因素Logistic 回歸分析篩選差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，篩選出相關(guān)因素建立預(yù)測(cè)高鹽飲食者發(fā)生IS風(fēng)險(xiǎn)的列線圖。最后，采用Bootstrap法（n=1 000）對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線、ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA）評(píng)估模型的區(qū)分能力和臨床效用。所有統(tǒng)計(jì)分析在R 軟件（版本3.6.3；http：//www.r-project.org/）和Empower Stats2.0（www.empowerstats.com）中完成，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中組與非腦卒中組基線特征共納入病例215例，其中IS組81例，非IS組134例。IS組中男59例（72.84%），占大多數(shù)，女22例，占28.4%；老年人略多于非老年人（56.79% vs 43.21%）；肥胖者占比49.38%；IS患者的既往病史中，有糖尿病史（87.65%）、高脂血癥史（79.01%），高同型半胱氨酸血癥史（64.20%）占大多數(shù)。同樣，非IS 組中大多數(shù)為男性（70.90%），有糖尿病史（64.18%）、高脂血癥史（56.72%），不同的是非IS 組BMI＜28 者占絕大多數(shù)（85.07），并且大多數(shù)人無(wú)高血壓史（82.84%）和心臟病史（85.07%），具體見(jiàn)表1。

表1 高鹽飲食人群非缺血性腦卒中組和缺血性腦卒中組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征 ［n（%）］Table 1 Demographic and clinical characteristics of non-ischemic stroke group and ischemic stroke group in people with high-salt diet ［n（%）］

2.2 缺血性腦卒中影響因素分析根據(jù)Lasso 回歸篩選變量（圖1）和交叉驗(yàn)證結(jié)果（圖2），篩選出11個(gè)具有潛在預(yù)測(cè)能力的因素，包括性別、年齡、飲酒、BMI、高血壓史、高脂血癥史、高同型半胱氨酸血癥史、糖尿病史、心臟病史、腦卒中史和吸煙史。對(duì)患者進(jìn)行單因素和多因素Logistic 回歸分析（表2），單因素Logistic 回歸分析顯示，BMI、高血壓史、高脂血癥史、高同型半胱氨酸血癥史、糖尿病史、心臟病史、腦卒中史和吸煙史與發(fā)生IS 有關(guān)（均P＜0.05）；接下來(lái)采用多因素Logistic回歸獲得5個(gè)變量能增加IS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別是BMI、高血壓史、心臟病史、腦卒中史、吸煙（均P＜0.05），其中腦卒中史（OR=5.301，95%CI：2.481～11.873）、吸煙（OR=4.762，95% CI：1.854～13.208）和肥胖（OR=4.608，95% CI：2.019～10.956）與IS的發(fā)生最為相關(guān)。

表2 高鹽飲食者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的單因素和多因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of the risk of ischemic stroke in people with high salt diet

圖1 Lasso回歸中回歸系數(shù)隨Log（λ）變化曲線Figure 1 Variation curve of regression coefficient with Log（λ）in Lasso regression

圖2 Lasso回歸的交叉驗(yàn)證Figure 2 Cross-validation of Lasso regression

2.3 預(yù)測(cè)高鹽飲食人群發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)列線圖的建立與評(píng)價(jià)將上述5 個(gè)危險(xiǎn)因素建立的模型通過(guò)列線圖形式呈現(xiàn)（圖3）。通過(guò)列線圖可以對(duì)高鹽飲食人群中IS的發(fā)生進(jìn)行概率估算。該預(yù)測(cè)模型ROC（圖4）的AUC=0.848亦證明區(qū)分度良好，此預(yù)測(cè)模型具有一定的判斷能力。采用Bootstrap自抽樣方法對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證1 000 次，獲得臨床決策曲線（圖5），可以看出我們的模型具有良好的臨床效用。

圖3 高鹽飲食人群發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)列線圖Figure 3 Nomogram of the risk of ischemic stroke in people with high-salt diet

圖4 評(píng)估高鹽飲食人群發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 4 ROC curve to evaluate the risk of ischemic stroke in people with high-salt diet

圖5 評(píng)估高鹽飲食人群發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的DCA曲線Figure 5 DCA curve for evaluating the risk of ischemic stroke in people with high-salt diet

3 討論

IS目前是中國(guó)乃至全世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的疾病之一，我國(guó)每年IS 新發(fā)病人數(shù)超過(guò)200 萬(wàn)人，其中每年死于IS的人群超過(guò)150萬(wàn)人。因此，深入研究IS 的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于IS 的預(yù)防具有重要的臨床意義和理論價(jià)值。

目前，中國(guó)高血壓聯(lián)盟根據(jù)中國(guó)的國(guó)情提出了成人鹽攝入量＜6 g/d，然而我國(guó)北方大部分居民都有高鹽飲食的習(xí)慣［12］。長(zhǎng)期的高鹽膳食攝入會(huì)增加高血壓、心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。為此，我們想通過(guò)研究高鹽飲食人群，探討發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)因素，以做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療。此外，高鹽飲食人群的膳食結(jié)構(gòu)不是一成不變的，可以通過(guò)有益的調(diào)節(jié)使其向更健康的飲食習(xí)慣調(diào)節(jié)，從而達(dá)到預(yù)防IS的作用。本研究顯示，腦卒中史（OR=5.301，95%CI：2.481～11.873）是高鹽飲食人群發(fā)生IS最主要的危險(xiǎn)因素，OR值在多因素分析中占據(jù)首位，因此，在高鹽飲食人群IS的防治工作中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有IS病史的高鹽飲食患者，這可以明顯降低高鹽飲食人群IS的發(fā)生。

研究表明［15］，吸煙是IS中較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，其對(duì)IS 發(fā)生的作用在近些年逐步被證實(shí)，煙霧中產(chǎn)生的各種有害物質(zhì)會(huì)使血液中的纖維蛋白原濃度增加，并增加血小板聚集率和血細(xì)胞比容。本研究得出相同結(jié)果，表明吸煙與高鹽飲食人群IS 發(fā)生的顯著性和相關(guān)性，因此提倡戒煙，避免主動(dòng)吸煙和二手煙是高鹽飲食人群降低IS 發(fā)病的一項(xiàng)重要措施。IS 在BMI 較高者中發(fā)生率較高［15］。同樣的，本研究也表明，BMI 與IS 呈顯著性正相關(guān)。為了預(yù)防高鹽飲食人群發(fā)生IS，應(yīng)積極進(jìn)行體育鍛煉以及注意健康飲食來(lái)降低BMI，并養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。

心臟病是缺血性腦卒中較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，如風(fēng)濕性心臟病、心律失常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病以及先天性心臟病，均是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素[16]。心臟疾病引發(fā)缺血性腦卒中的機(jī)制主要是上述疾病均能產(chǎn)生附壁血栓，心力衰竭或房顫時(shí)會(huì)導(dǎo)致血栓脫落，脫落的附壁血栓進(jìn)入腦血管引起腦部缺血、缺氧和血流動(dòng)力學(xué)改變而引起腦栓塞[17]。本研究表明，有心臟病史患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)心臟病史患者的2.723 倍。因此，心臟病與缺血性腦卒中的關(guān)系亦十分密切。心臟病的預(yù)防有兩個(gè)層次，包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防[18]，一級(jí)預(yù)防指尚未發(fā)生冠心病而采取的非藥物預(yù)防措施，如戒煙、合理飲食、適當(dāng)鍛煉身體、調(diào)整精神、心理狀態(tài)等手段；二級(jí)預(yù)防指患心臟病后在一級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)上針對(duì)疾病采取藥物治療，旨在降低心絞痛、心肌梗死的發(fā)生率和病死率。這些藥物包括抗血小板藥物、降脂藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等。

列線圖作為一種適合臨床研究的評(píng)分工具，可以綜合各種危險(xiǎn)因素的影響，并直觀地呈現(xiàn)結(jié)果。通常，預(yù)測(cè)模型的優(yōu)劣可以通過(guò)區(qū)分能力、校準(zhǔn)度和臨床效用來(lái)衡量，我們計(jì)算了列線圖的ROC 的AUC為0.848，并繪制了DCA，結(jié)果表明我們的模型可以較好地預(yù)測(cè)高鹽飲食人群發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)。

BMI、高血壓史、心臟病史、腦卒中史、吸煙史與高鹽飲食人群IS 的發(fā)生高度相關(guān)，我們構(gòu)建的列線圖對(duì)預(yù)測(cè)高鹽飲食人群發(fā)生IS 的風(fēng)險(xiǎn)有良好的性能，但本研究入組的患者相對(duì)較少，需要更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。