馬興榮 劉 希 任幼紅 孫治坤

1）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052 2）河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，其臨床表現(xiàn)包括典型的運(yùn)動癥狀：運(yùn)動遲緩、強(qiáng)直、震顫和姿勢步態(tài)異常［1］，同時還有抑郁、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、大小便障礙等非運(yùn)動癥狀［2］，這使得帕金森病的治療非常困難，同時給患者帶來很大的痛苦，給照料者帶來一定的負(fù)擔(dān)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，近幾年來越來越受到人們的重視，既往研究證實(shí)其可以在藥物治療的基礎(chǔ)上改善PD 患者運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀［3-4］。國內(nèi)外的很多研究嘗試了不同皮層刺激區(qū)域、不同刺激頻率對PD 癥狀的改善作用，但目前rTMS用于治療帕金森病還缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證據(jù)［5-6］。在眾多的研究中，高頻刺激和左側(cè)前額葉背外側(cè)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）區(qū)是關(guān)注的熱點(diǎn)。相對于高頻rTMS的研究，國內(nèi)外針對低頻的研究還很少。一般認(rèn)為右側(cè)DLPFC區(qū)與帕金森病患者的認(rèn)知、言語和肢體運(yùn)動障礙相關(guān)［7-8］。也有少量研究采用低頻rTMS 右側(cè)DLPFC 區(qū)治療帕金森相關(guān)抑郁，認(rèn)為其機(jī)制可能是通過降低靶區(qū)域的興奮性間接興奮左側(cè)DLPFC 區(qū)治療抑郁癥［9］。JIANG等［10］研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)DLPFC 區(qū)低頻rTMS 可以改善PD患者的睡眠障礙，然而在另外的研究中卻得出不一樣的結(jié)果［11］。所以，PD患者給予右側(cè)DLPFC區(qū)低頻rTMS，其非運(yùn)動癥狀尤其是抑郁和睡眠障礙是否可以得到改善還不是十分確定?；谝陨媳尘?，本研究觀察了持續(xù)4 周低頻1 Hz rTMS 右側(cè)DLPFC 區(qū)對PD非運(yùn)動癥狀的治療作用及安全性，并持續(xù)觀察治療后8周的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取60 例2019-05—2021-03 就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的PD 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合英國帕金森病協(xié)會制定的PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hoehn-Yahr 分級≤3 級；（2）年齡50～70 歲，右利手；（3）規(guī)律服用抗帕金森藥物30 d以上（治療期間及觀察期間無抗帕金森藥物調(diào)整）；（4）漢密爾頓抑郁量表24 項(xiàng)（Hamilton depression scale，HAMD-24）評分≥8分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分＞7分；（5）患者及家屬對本研究知情同意并簽署相關(guān)文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重疾病或身體條件無法完成治療者；（2）繼發(fā)性帕金森綜合征患者；（3）近3 個月內(nèi)規(guī)律服用安眠藥物、抗抑郁和抗精神疾病藥物；（4）有嚴(yán)重精神異常或認(rèn)知障礙者；（5）有癲癇病史者；（6）體內(nèi)有起搏器植入者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組60例PD患者分為rTMS組和對照組各30例，最終57 例完成8 周隨訪，其中rTMS 組28 例，對照組29例。2 組患者性別、年齡、病程、H-Y 分期、HAMD 評分及PSQI 評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料對比Table 1 Comparison of general data of the two groups

1.2 治療方法2 組患者均繼續(xù)原有常規(guī)抗PD 藥物治療，治療期間及觀察期間無抗PD 藥物劑量調(diào)整。rTMS 組使用重復(fù)經(jīng)顱磁場刺激儀（武漢依瑞德公司，型號：YRD CYY-Ⅰ）給予rTMS 治療。選取右側(cè)DLPFC 區(qū)為刺激部位，休息運(yùn)動閾值的80%為刺激強(qiáng)度，1 Hz 為刺激頻率，刺激時Y125 型環(huán)形線圈與顱骨平行。周一至周五，1 次/d，每次刺激30 min，共持續(xù)4 周。對照組給予偽刺激，休息運(yùn)動閾值的50%為刺激強(qiáng)度，刺激線圈與顱骨平面垂直，其余參數(shù)設(shè)置與磁刺激組相同［12］。目前的刺激參數(shù)可以很好耐受，其中2名女性患者出現(xiàn)短暫的頭痛但很快恢復(fù)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 療效評定2組分別于治療前、治療結(jié)束時、治療后4周、治療后8周進(jìn)行HAMD-24量表總分和7類因子分值評定。如受試者總分≥8分，則提示受試者存在抑郁癥狀，得分越高表明抑郁程度越嚴(yán)重［13］。2組分別于治療前、治療結(jié)束時、治療后4周、治療后8周進(jìn)行PSQI 量表總分及7 因子評分。每個因子按0～3 等級計(jì)分，累積各成分得分為PSQI 總分，總分0～2l分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，應(yīng)用S-W進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，組間比較符合正態(tài)分布的用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；組內(nèi)不同時間點(diǎn)的兩兩比較差值符合正態(tài)分布的采用配對t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用配對Wilcoxon 檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組HAMD 評分比較 rTMS 組治療前HAMD 評分與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rTMS 組治療結(jié)束時與治療前相比HAMD 分值明顯下降（P＜0.05），rTMS 組治療后4 周及8 周HAMD 分值有所回升，但與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較發(fā)現(xiàn)，rTMS 組治療結(jié)束時、治療后4周及治療后8周HAMD分值均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對照組各時間點(diǎn)HAMD分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)HAMD評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of HAMD scores between the two groups before and after treatment at different time points （scores，±s）

表2 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)HAMD評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of HAMD scores between the two groups before and after treatment at different time points （scores，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別rTMS組對照組t值P值治療后8周11.82±2.87ab 15.48±3.09—4.633＜0.001 n 28 29治療前15.07±3.48 15.52±3.10—0.512 0.611治療結(jié)束時9.57±3.05ab 15.41±3.224—7.025＜0.001治療后4周10.14±3.00ab 15.21±2.82—6.565＜0.001

2.2 治療前后2組HAMD 各因子評分比較 rTMS

組與對照組治療前HAMD各因子評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rTMS組治療結(jié)束時與治療前相比焦慮軀體化因子、阻滯因子、睡眠障礙因子、認(rèn)知障礙因子、絕望感因子評分均明顯下降（P＜0.05），且與對照組比較各因子評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），日夜變化因子分值與治療前及對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rTMS 組治療后4周及8周各因子評分均有所回升，但治療后4周時焦慮軀體化因子、阻滯因子、睡眠障礙因子、認(rèn)知障礙因子、絕望感因子評分與治療前及對照組相應(yīng)時間點(diǎn)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），日夜變化因子分值與治療前及對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后8 周時焦慮軀體化、阻滯、睡眠障礙、認(rèn)知障礙因子評分與治療前及對照組相應(yīng)時間點(diǎn)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），絕望感和日夜變化因子分值與治療前及對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而對照組各時間點(diǎn)間HAMD 各因子分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)HAMD各因子評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of HAMD factor scores between the two groups before treatment and at different time points after treatment （scores，±s）

表3 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)HAMD各因子評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of HAMD factor scores between the two groups before treatment and at different time points after treatment （scores，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別刺激組對照組日夜變化0.89±0.74 0.96±0.74 0.93±0.77 0.96±0.74 0.90±0.56 0.90±0.67 0.86±0.64 0.83±0.66時間治療前治療結(jié)束時治療后4周治療后8周治療前治療結(jié)束時治療后4周治療后8周焦慮軀體化3.46±1.58 2.07±1.09ab 2.14±1.18ab 2.64±1.13ab 3.62±1.86 3.69±1.83 3.59±1.68 3.55±1.58阻滯4.21±2.35 2.71±1.98ab 2.82±1.89ab 3.18±2.00ab 4.48±2.05 4.38±2.24 4.28±2.02 4.45±2.15睡眠障礙3.21±1.60 1.82±1.25ab 2.07±1.39ab 2.29±1.38ab 3.14±1.68 3.00±1.69 3.03±1.88 3.17±1.69認(rèn)知障礙1.50±1.20 0.86±0.80ab 0.93±0.90ab 1.07±0.86ab 1.62±1.12 1.59±1.12 1.55±1.20 1.66±1.08絕望感1.79±1.13 1.14±0.89ab 1.25±0.93ab 1.68±1.12 1.76±1.19 1.86±1.36 1.90±1.32 1.83±1.31

2.3 治療前后2 組PSQI 評分比較rTMS 組與對照組治療前PSQI 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P＞0.05），rTMS組治療結(jié)束時與治療前相比PSQI分值明顯下降（P＜0.05）。rTMS 組治療后4 周及8 周PSQI 分值有所回升，但與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較發(fā)現(xiàn)，rTMS 組治療結(jié)束時、治療后4周及治療后8周PSQI分值均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對照組各時間點(diǎn)間PSQI分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)PSQI評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of PSQI scores between the two groups before and after treatment at different time points （scores，±s）

表4 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)PSQI評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of PSQI scores between the two groups before and after treatment at different time points （scores，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別rTMS組對照組t值P值治療后8周8.57±2.22ab 12.52±2.03—7.012＜0.001 n 28 29治療前12.21±2.95 12.31±2.11—0.141 0.888治療后7.61±2.25ab 12.24±1.90—8.409＜0.001治療后4周7.96±2.25ab 12.21±1.93—7.638＜0.001

2.4 治療前后2組PSQI量表各因子評分比較rTMS

組與對照組治療前PSQI各因子評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），rTMS 組治療結(jié)束時與治療前相比睡眠質(zhì)量因子、入睡時間因子、睡眠時間因子、睡眠效率因子、睡眠障礙因子、催眠藥物因子評分均明顯下降（P＜0.05），且組間與對照組各因子評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），日間功能障礙因子分值與治療前及對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。rTMS 組治療后4 周及8 周各因子評分均有所回升，但睡眠質(zhì)量因子、入睡時間因子、睡眠時間因子、睡眠效率因子、睡眠障礙因子、催眠藥物因子評分與治療前及對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），日間功能障礙因子分值與治療前及對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而對照組各時間點(diǎn)間HAMD 各因子分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)PQSI各因子分值比較 （分，±s）Table 5 Comparison of PQSI factor scores between the two groups before treatment and at different time points after treatment （scores，±s）

表5 2組治療前及治療后不同時間點(diǎn)PQSI各因子分值比較 （分，±s）Table 5 Comparison of PQSI factor scores between the two groups before treatment and at different time points after treatment （scores，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別刺激組對照組時間治療前治療結(jié)束時治療后4周治療后8周治療前治療結(jié)束時治療后4周治療后8周睡眠質(zhì)量1.32±0.67 0.75±0.44ab 0.79±0.57ab 0.86±0.59ab 1.31±0.71 1.34±0.77 1.41±0.68 1.45±0.69入睡時間1.96±0.64 1.11±0.69ab 1.21±0.69ab 1.25±0.65ab 1.90±0.72 1.86±0.79 1.90±0.67 1.93±0.88睡眠時間2.00±0.67 0.93±0.60ab 1.07±0.60ab 1.21±0.57ab 2.07±0.70 2.03±0.63 1.97±0.68 2.10±0.67睡眠效率1.96±0.79 1.11±0.63ab 1.18±0.67ab 1.29±0.66ab 2.07±0.70 2.03±0.73 2.14±0.74 2.10±0.72睡眠障礙1.82±0.77 1.18±0.67ab 1.21±0.50ab 1.32±0.61ab 1.79±0.86 1.86±0.83 1.76±0.95 1.90±0.72催眠藥物1.75±0.80 1.18±0.48ab 1.25±0.59ab 1.29±0.71ab 1.76±0.64 1.72±0.84 1.79±0.77 1.83±0.76日間功能障礙1.39±0.83 1.36±0.83 1.25±0.80 1.36±0.78 1.41±0.57 1.38±0.68 1.24±0.74 1.21±0.73

3 討論

PD 患者的非運(yùn)動癥狀中抑郁與睡眠障礙發(fā)生率很高，且可能加重PD患者的運(yùn)動癥狀，給PD患者帶來一定的痛苦［14］。目前仍以藥物為主，但藥物的不良反應(yīng)及藥物對PD 運(yùn)動癥狀的可能影響使其有時難以達(dá)到滿意的效果。rTMS是目前臨床中應(yīng)用較為普遍的一種非侵入性腦電刺激技術(shù)，有調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)活動的作用，其具體作用機(jī)制為通過改變刺激部位大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，影響神經(jīng)回路及腦內(nèi)代謝［15］。以往多用于腦外傷的治療，最近大家開始關(guān)注rTMS 在PD 中的治療價值，尤其是其在PD非運(yùn)動癥狀中的作用，但對于rTMS具體刺激參數(shù)及刺激區(qū)域的選擇仍在探索中。在rTMS 的刺激區(qū)域中，DLPFC 區(qū)在帕金森病的治療中是大家關(guān)注的重點(diǎn)，以往研究認(rèn)為左側(cè)DLPFC 區(qū)活性減低與帕金森病患者的情緒改變密切相關(guān)［9］。不同的研究均證實(shí)左側(cè)DLPFC區(qū)高頻rTMS可以改善PD患者的抑郁癥狀［16-18］，而DORUK 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激右側(cè)DLPFC 區(qū)同樣可以改善情緒和認(rèn)知。與左側(cè)DLPFC區(qū)相比，右側(cè)DLPFC區(qū)研究較少，而對于右側(cè)DLPFC區(qū)的研究主要集中在PD早期記憶力、決策力及執(zhí)行力方面［20］。與其他刺激區(qū)域相比，非對稱性右側(cè)DLPFC 區(qū)rTMS 可以改善PD 患者任務(wù)執(zhí)行能力、空間時間邏輯及抽象邏輯等［21-22］。然而，在PD患者中給予右側(cè)DLPFC 區(qū)rTMS 治療非運(yùn)動癥狀的研究較少。既往少量研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)DLPFC區(qū)rTMS可以改善運(yùn)動癥狀，但這種效果并不能持久［11］。一些基礎(chǔ)研究提示，PD的睡眠障礙與右側(cè)DLPFC區(qū)優(yōu)先相關(guān)［10］。另外，與高頻刺激相比，低頻刺激可能具有更好的安全性和耐受性，故本研究觀察低頻（1 Hz）右側(cè)DLPFC區(qū)rTMS對PD患者抑郁和睡眠障礙癥狀的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，給予PD 患者為期4 周的低頻（1 Hz）右側(cè)DLPFC 區(qū)rTMS，治療后rTMS 組HAMD 和PSQI 評分較治療前明顯下降（P＜0.05），且這種變化可以持續(xù)到治療后8周，說明其有相對較持久的治療作用，與ZHUANG［23］等的研究結(jié)果基本一致。同樣，CAO 和ZHOU 等［24-25］的 研 究 也 證 實(shí) 了 低 頻 右 側(cè)DLPFC 區(qū)rTMS 可以改善抑郁癥狀。在此結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析了低頻（1 Hz）右側(cè)DLPFC 區(qū)rTMS 對HAMD 和PQSI 各因子評分的影響，發(fā)現(xiàn)其可以明顯降低HAMD 評分中焦慮軀體化、阻滯、睡眠障礙、認(rèn)知障礙因子分值（P＜0.05），且該作用可以持續(xù)到治療后8周，而絕望感因子評分在治療結(jié)束時及治療后4 周時有所下降（P＜0.05），治療后8 周時恢復(fù)至治療前水平（P＞0.05），日夜變化因子評分在治療前及治療后各時間點(diǎn)均無明顯變化（P＞0.05）。PSQI評分中睡眠質(zhì)量因子、入睡時間因子、睡眠時間因子、睡眠效率因子、睡眠障礙因子、催眠藥物因子評分明顯下降（P＜0.05），且可以持續(xù)到治療后8 周，其中以睡眠時間因子評分改善最為明顯，而治療前后日間功能障礙因子評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。右側(cè)DLPFC 區(qū)低頻rTMS 的這些改善作用具體機(jī)制仍不十分明確，有些學(xué)者認(rèn)為針對過度活躍的右側(cè)DLPFC區(qū)給予低頻rTMS可以抑制皮層的過度興奮，從而引起左側(cè)DLPFC 區(qū)興奮性增高［26］。安全性方面，rTMS組中2例女性患者出現(xiàn)短暫的頭痛癥狀，但很快隨著治療的進(jìn)展逐步耐受。

右側(cè)DLPFC區(qū)低頻rTMS對PD患者的抑郁和睡眠障礙有明顯改善作用，該作用可以持續(xù)到治療后8周，且具有較好的安全性。本試驗(yàn)也存在一定的局限性，入組樣本量較小，以后仍需加大樣本量及更全面的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，同時也需要進(jìn)一步的rTMS機(jī)制研究。