藺林 戴飛 任國強(qiáng) 魏瑾瑾 陳崢 湯欣玥

慢性隱窩型扁桃體炎（chronic cryptic tonsillitis，CCT）是一種常見的發(fā)生于扁桃體的慢性炎癥類型，其臨床表現(xiàn)大多為咽異物感、咽癢、刺激性咳嗽或/和口臭等，病理表現(xiàn)為扁桃體隱窩處大量脫落上皮細(xì)胞、細(xì)菌、淋巴細(xì)胞及白細(xì)胞聚集而形成的膿栓（圖1），隱窩口常出現(xiàn)瘢痕粘連[1]。CCT 常成為感染灶，容易誘發(fā)扁桃體周圍膿腫或其他全身性疾病等并發(fā)癥[2]。目前有關(guān)CCT 的主要治療方式是手術(shù)切除扁桃體[3]，但有很多患者并不選擇這種治療方式或無法進(jìn)行手術(shù)切除，他們更多的是期望進(jìn)行保守治療，據(jù)我們所知，目前尚缺乏保守治療CCT 的有效辦法，因此我們課題組設(shè)計(jì)了本次研究，旨在探討新癀片含化對該病的治療作用，尋找保守治療CCT 的合適方法。

圖1 正常扁桃體和慢性隱窩型扁桃體炎的病理特點(diǎn)

資料與方法

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有CCT 患者都來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院耳鼻咽喉頭頸外科門診，研究時(shí)間為2019 年3～7 月。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①上海地區(qū)CCT 患者，②年齡18～75 歲，性別不限；③理解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)和研究中止、退出標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，本研究共選擇24 例，年齡19～61 歲，平均44.5 歲，女性13 例，男性11 例，由病例基本資料可知，近期患者未使用過激素、抗菌藥，而且近期未發(fā)生過急性感染，如急性扁桃體炎或扁桃體周圍膿腫，說明本研究中外來刺激對局部扁桃體隱窩內(nèi)的炎癥程度影響不大。本組病例中患者沒有風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎、心肌炎、長期低熱或銀屑病史，因此進(jìn)行取樣時(shí)，不會增加患者的全身性疾病風(fēng)險(xiǎn)?；颊咄瑫r(shí)也沒有消化性潰瘍及消化道出血病史，所以新癀片含化的治療方法也不會增加患者誘發(fā)消化道急性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。病例基本資料見表1。研究過程見圖2，共脫失0 例。CCT 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：病程超過12 周，具有咽異物感、咽癢、刺激性咳嗽或/和口臭等癥狀，檢查發(fā)現(xiàn)咽黏膜無充血或輕度充血，雙側(cè)扁桃體腫大，表面無充血或輕度充血，附有多量膿栓（圖3）。該研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理審查委員會許可，且所有病例均已簽署了知情同意書。

表1 病例基本資料（例=24）

圖2 研究流程圖

圖3 正常扁桃體和慢性隱窩型扁桃體炎的臨床檢查A：正常扁桃體；B 慢性隱窩型扁桃體炎 箭頭表示隱窩口膿栓

1.2 樣本獲取

在治療前和治療后到門診進(jìn)行隨訪時(shí)，以咽拭子于一側(cè)扁桃體隱窩口輕輕擠壓，待有膿性物排出時(shí)，用加樣槍吸除排出物（20μl），以備進(jìn)一步檢測；同一例患者在治療前、后選擇在同一側(cè)扁桃體隱窩口獲取同樣的膿性排出物作為樣本，以減少因樣本不同帶來的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3 膿性排出物脫落細(xì)胞涂片鏡檢

將膿性排出物樣本10μl 以涂抹法進(jìn)行涂片，隨后固定，接著進(jìn)行蘇木精-伊紅染色，然后顯微鏡下觀察，脫落細(xì)胞按照每高倍視野（×400）進(jìn)行計(jì)數(shù)。取3 次計(jì)數(shù)的平均值作為最終的細(xì)胞數(shù)。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）

所取膿性排出物樣本10μl 溶于100μl 磷酸鹽緩沖液中，經(jīng)過離心后，取上清，用ELISA 法對其中的炎癥介質(zhì)白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的濃度進(jìn)行檢測，方法分別按照IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α 相應(yīng)的ELISA 試劑盒（均購于美國MyBioSource）所規(guī)定的步驟進(jìn)行。

2 治療方法

新癀片：采用廈門中藥廠有限公司研發(fā)的中成藥制品，每日4 次，每次1 片，含化，干預(yù)時(shí)間為4周。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPad Prism 6 統(tǒng)計(jì)軟件分析所得數(shù)據(jù)，因所得數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)呈非正態(tài)分布，所以用非參數(shù)檢驗(yàn)方法分析數(shù)據(jù)；如果組間Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則用Mann-Whitney 檢驗(yàn)對數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 治療前后排出物中脫落細(xì)胞數(shù)的比較病例

為了分析CCT 患者扁桃體隱窩中炎癥的情況，我們對其中的脫落細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后脫落細(xì)胞數(shù)顯著少于治療前，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）（P<0.0001）。

圖4 治療前后排出物中脫落細(xì)胞數(shù)的比較（P<0.0001）

2 治療前后排出物中炎癥介質(zhì)濃度的比較

為了進(jìn)一步研究CCT 患者扁桃體隱窩中的炎癥狀態(tài)，我們對其中的炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α 進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示，治療后的這四種炎性物質(zhì)的濃度明顯低于治療前，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）（均為P<0.0001）。

圖5 治療前后排出物中炎癥介質(zhì)濃度的比較 A：IL-1β；B：IL-6；C：IL-8；D：TNF-α P<0.0001

3 不良反應(yīng)

本研究過程中，有2 例患者出現(xiàn)胃部不適感，2例患者出現(xiàn)輕微腹瀉，不良反應(yīng)總發(fā)生率為0.17%，均在持續(xù)進(jìn)行治療3～4d 后消失，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

討論

發(fā)生于扁桃體的炎癥按照臨床特點(diǎn)分為急性扁桃體炎和慢性扁桃體炎，前者以咽痛為主要癥狀[4]，而后者以咽異物感、咽癢、刺激性咳嗽或/和口臭為主要癥狀，前者的發(fā)病原因主要是病毒和細(xì)菌感染，治療方式以抗菌消炎止痛為主[5]，而后者的發(fā)病原因較復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究表明，其常與機(jī)體的免疫狀態(tài)[6，7]、細(xì)菌感染[8]等相關(guān)，治療方式以手術(shù)切除為主[9]。手術(shù)治療不僅可以提高患者的生活質(zhì)量[10，11]，也可以改善其他全身性疾病，比如：銀屑病[12]。但不是所有患者均愿意采用這種治療方法，還有一部分患者因?yàn)槠渌硇约膊〔荒苣褪苁中g(shù)，這種情況下，我們就應(yīng)該采取合適的保守治療方法。目前非手術(shù)治療主要包括局部涂藥、隱窩盥洗、冷凍和激光治療，另外可以進(jìn)行免疫治療，使用有脫敏作用的細(xì)菌制品或注射免疫球蛋白以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，但遠(yuǎn)期療效并不理想[13]。有學(xué)者提出，既然扁桃體組織內(nèi)有特定的細(xì)菌感染（比如：壞死梭桿菌[14]等），可以相應(yīng)地用合適的抗生素進(jìn)行治療，但其療效需要進(jìn)行綜合評估，并需要防止全身并發(fā)癥的發(fā)生[15]。綜上所述，到目前為止，西醫(yī)方面尚未發(fā)現(xiàn)保守治療慢性扁桃體炎（如：隱窩型）的有效方法，因此我們課題組將目光投向祖國醫(yī)學(xué)，探討用中醫(yī)中藥制劑對CCT 進(jìn)行治療。

新癀片為中成藥片劑，組方包括腫節(jié)風(fēng)、紅曲、人工牛黃、三七、珍珠層粉、肖梵天花、水牛角濃縮粉、豬膽汁膏、吲哚美辛。該藥為中西藥復(fù)方制劑，針對炎癥中紅、腫、熱、痛的臨床特點(diǎn)，以中醫(yī)“通則不痛”為原則，選用清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛的中藥及少量消炎鎮(zhèn)痛西藥組方而成。處方中以腫節(jié)風(fēng)為君，腫節(jié)風(fēng)又稱九節(jié)蘭，系金粟蘭科植物草珊瑚的干燥全草，性味苦辛、微溫，有消炎、化瘀、祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效；配以人工牛黃、水牛角濃縮粉以清熱解毒，以三七活血消腫，以珍珠粉清熱解毒，共為臣藥；又佐以豬膽汁、肖梵天花及少量西藥（吲哚美辛），以消炎、解熱、鎮(zhèn)痛；處方中還以紅曲健脾消食、活血化瘀，有保護(hù)胃的功效[16]。正是考慮到新癀片的清熱解毒、活血化瘀和消腫止痛的功效，我們才采用該藥對CCT 進(jìn)行嘗試性治療。

研究中我們沒有對患者進(jìn)行臨床方面的評估，因?yàn)镃CT 的癥狀比如咽異物感、咽癢、刺激性咳嗽等的評估偏主觀，而扁桃體隱窩中膿栓如果用個(gè)數(shù)或占扁桃體表面面積來評估也帶有比較大的主觀性，所以我們只對CCT 患者扁桃體隱窩內(nèi)容（比如：脫落細(xì)胞數(shù)和炎癥介質(zhì)等）進(jìn)行相關(guān)研究，而這些方面的研究可以反映患者免疫狀態(tài)的改變[17]。另外，我們選擇含化治療而非口服是考慮到這種方法可以直接將中藥制劑引入隱窩內(nèi)，使新癀片的成分可以直接在局部起作用，而且患者對含化更容易接受，可以增加患者的依從性。

我們研究結(jié)果顯示，新癀片含化治療后隱窩內(nèi)排出物中脫落細(xì)胞數(shù)顯著少于治療前，治療前后的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脫落細(xì)胞主要由上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及其他白細(xì)胞構(gòu)成，其數(shù)目的減少說明局部的炎癥在逐漸減輕。

我們的研究結(jié)果還提示，新癀片治療后隱窩中排出物含有的四種炎性物質(zhì)IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α 的濃度明顯低于治療前，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些炎癥介質(zhì)可以由上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞及其他白細(xì)胞合成和釋放，其含量的下降標(biāo)志著隱窩內(nèi)炎癥的減弱。

我們的研究還存在一些局限，如樣本量較小，未對隱窩內(nèi)的細(xì)菌菌群進(jìn)行分析，未對隱窩內(nèi)的脫落細(xì)胞進(jìn)行分類，也未對新癀片的作用機(jī)理進(jìn)行體外研究等，我們將在后續(xù)的相關(guān)試驗(yàn)中給予探討。

總之，新癀片含化對CTT 患者有明確的治療作用，適合于治療該病。