章 倩，方曉燕，劉 娟，劉 進(jìn)，程蕾蕾，孫 菁

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心超科，上海 200032

早期乳腺癌患者保乳術(shù)后輔助大分割放療已成為指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1］，大分割全乳放療可以縮短治療時(shí)間，降低正常組織的受照劑量［2］，減少治療費(fèi)用［3］，提高患者的依從性［4］，但目前全乳大分割放療后期瘤床加量和同期瘤床加量計(jì)劃哪種更優(yōu)目前尚無(wú)定論。對(duì)于左側(cè)乳腺癌患者，輔助大分割放療是否會(huì)增加其心臟損傷目前仍有爭(zhēng)議。早期研究［5］發(fā)現(xiàn)，大分割放療可能增加乳腺癌患者的放射性心臟損傷，但近年的研究［6］顯示，大分割放療與常規(guī)分割放療相比，缺血性心臟病的發(fā)生率無(wú)顯著差異。心臟損傷的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)對(duì)患者至關(guān)重要，心臟亞結(jié)構(gòu)劑量學(xué)的早期評(píng)估和心超技術(shù)能為放射相關(guān)心臟損傷的早期診斷提供可靠指標(biāo)。本研究通過(guò)比較左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者采用大分割放療同期瘤床加量計(jì)劃或常規(guī)分割放療同期瘤床加量計(jì)劃的劑量學(xué)及早期心超指標(biāo)的差異，評(píng)估大分割放療同期瘤床加量計(jì)劃的心臟安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例選取

選取復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科符合入組標(biāo)準(zhǔn)的左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者，隨機(jī)分為術(shù)后輔助大分割和常規(guī)分割放療兩組。入組標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≤70歲，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌，分期為pTis-2N0M0期，患者接受乳腺癌保乳術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃/前哨淋巴結(jié)活檢/腋窩淋巴結(jié)取樣，切緣陰性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

1.2 計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）模擬定位

所有患者采用真空墊固定體位，雙上肢上舉，采用85 cm大孔徑定位CT采集圖像，上界包括環(huán)甲膜，下界包括全肺，層厚3 mm。CT掃描前無(wú)偽影定位標(biāo)記在體中線、腋中線、鎖骨頭下緣、乳腺皺褶下1 cm及瘢痕兩端。CT定位完成后，在ADAC Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)上設(shè)計(jì)放療計(jì) 劃。

1.3 靶區(qū)和正常器官勾畫

全乳臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTⅤ）按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）乳腺癌放療靶區(qū)勾畫圖譜進(jìn)行勾畫。瘤床CTⅤ按照術(shù)中留置的鈦夾范圍外擴(kuò)1～2 cm進(jìn)行勾畫，前后界不超過(guò)全乳CTⅤ。由擺位誤差和生理運(yùn)動(dòng)增加的外放邊界確定計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTⅤ）。由放療科醫(yī)師和心超醫(yī)師共同勾畫心臟結(jié)構(gòu)。全心臟包括縱隔窗CT掃描像中的肺動(dòng)脈根部、升主動(dòng)脈、右心房、左心房及結(jié)構(gòu)以外的縱隔脂肪，后續(xù)層面依次勾畫包括右心房、左心房、左心室、右心室及心包組織，下腔靜脈不包括在此結(jié)構(gòu)。冠狀動(dòng)脈左前降支（left anterior descending，LAD）勾畫參照可見前室間溝位置，考慮心臟搏動(dòng)及呼吸運(yùn)動(dòng)的影響并結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，LAD輪廓外擴(kuò)1 cm得到LAD用于評(píng)估［7］。此外分別命名及勾畫左心室、右心室，右室游離壁勾畫參考影像學(xué)右室前壁，室間隔為左右心室之間區(qū)域。同側(cè)肺利用治療計(jì)劃軟件中的自動(dòng)勾畫功能自肺尖至肺底自動(dòng)勾畫。對(duì)側(cè)乳腺勾畫同乳腺CTⅤ。

1.4 放療計(jì)劃及心臟劑量學(xué)參數(shù)評(píng)估

大分割放療組：全乳放療劑量4 005 cGy/15次，同期瘤床加量至4 500 cGy/15次。常規(guī)分割放療組：全乳放療劑量5 000 cGy/25次，同期瘤床加量至6 000 cGy/25次。兩組均制定以切線野為主的調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）計(jì)劃。記錄各患者全心臟、左心室、右心室、右室游離壁、室間隔的平均劑量（Dmean）、最大劑量（Dmax）、最小劑量（Dmin），LAD的Dmean以及受到5～35 Gy照射的相對(duì)體積分?jǐn)?shù)（V5Gy～V35Gy）。

1.5 心臟超聲檢查指標(biāo)

所有患者在乳腺癌術(shù)后或輔助化療完成后且放療前行基線心臟超聲檢查，在放療結(jié)束后及放療結(jié)束1年后進(jìn)行心超隨訪。心超隨訪指標(biāo)包括主動(dòng)脈根部直徑、左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度、肺動(dòng)脈收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)、E峰、A峰、E峰減速時(shí)間（E-peak deceleration time，DT）、E、A、E/A和S波峰值。

1.6 美容效果評(píng)價(jià)

放療結(jié)束1個(gè)月后根據(jù)Rose乳房美觀評(píng)分評(píng)估美容效果：優(yōu)秀為乳頭外觀自然，乳頭間水平差距≤2 cm，乳頭距胸骨中線距離差≤2 cm，瘢痕對(duì)外觀無(wú)影響；良好為乳頭輕度不自然，乳頭間水平差≤3 cm，乳頭距胸骨中線距離差≤3 cm，瘢痕使乳腺外觀輕度變形；差為乳頭傾向一側(cè)，乳頭間水平差＞3 cm，乳頭距胸骨中線距離差＞3 cm，乳腺嚴(yán)重變形。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

不同計(jì)劃的每項(xiàng)參數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，列表記錄采用的形式。等級(jí)數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床病理學(xué)特征比較

2017年3月—2018年3月共入組早期左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者40例，其中大分割組20例，常規(guī)分割組20例。年齡28～63歲，中位年齡49歲；中位隨訪時(shí)間12個(gè)月；按美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為T1-2N0M0期，其中腋窩淋巴結(jié)的手術(shù)方式包括前哨淋巴結(jié)活檢14例和腋窩淋巴結(jié)清掃26例。全部患者中有9例未接受輔助化療，僅2例患者接受靶向治療，其余均未接受靶向治療。大分割組和常規(guī)分割組患者的臨床病理學(xué)特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 大分割組和常規(guī)分割組乳腺癌患者的臨床病理學(xué)特征比較Tab.1 Comparison of clinicopathological features between hypofractionated group and conventional group for breast cancer patients

2.2 兩組患者的正常組織劑量-體積參數(shù)比較

2.2.1 心臟

大分割組與常規(guī)分割組相比，全心臟的Dmean和V20Gy～V35Gy顯著降低（P＜0.05），左心室的Dmax和Dmin也顯著降低（P＜0.05）。大分割組的心臟LAD和左心室的Dmean、V5Gy和V10Gy均低于常規(guī)分割組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而與常規(guī)分割組相比，大分割組顯著降低了右心室、右室游離壁和室間隔的Dmax、Dmean和V30Gy（表2）。

表2 兩組患者的正常組織劑量-體積參數(shù)比較Tab.2 Comparison of normal tissue dose-volume parameters between two groups

2.2.2 其他正常組織

大分割組與常規(guī)分割組相比，同側(cè)肺的Dmean和V20Gy以及對(duì)側(cè)乳腺的Dmean均顯著降低（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者的心超指標(biāo)比較

在相同的檢查時(shí)間點(diǎn)，大分割組與常規(guī)分割組相比，心超的所有檢查指標(biāo)均在正常區(qū)間，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即放療前、放療后及放療后1年兩組的心超指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者的心超指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups

比較不同的時(shí)間點(diǎn)的相同心超指標(biāo)，放療前的室間隔厚度與放療后1年相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），放療后與放療后1年相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即放療后1年的室間隔厚度顯著增加。放療后的左室后壁厚度與放療后1年相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即放療后1年的左室后壁厚度增加。左室射血分?jǐn)?shù)在各時(shí)間點(diǎn)均未觀察到顯著性差異（P＞0.05，表 4）。

表4 全組患者放療前后不同時(shí)間點(diǎn)的心超指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of cardiac ultrasound indexes at different time before and after radiotherapy in the whole group

大分割組有1例患者心超E/A在放療后出現(xiàn)一過(guò)性增加，從放療前1.28上升到1.97，放療后1年復(fù)查心超E/A回落到1.48。

2.4 兩組患者的心臟不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率

隨訪1年，兩組患者均未出現(xiàn)臨床心臟不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.5 兩組患者的依從性及美容效果

所有患者均完成放療計(jì)劃，隨訪1年，常規(guī)分割組12例（60%）患者的美容評(píng)分為優(yōu)秀，8例（40%）為良好；大分割組14例（70%）患者的美容評(píng)分為優(yōu)秀，6例（30%）為良好。常規(guī)分割組與大分割組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

有研究［8］證實(shí)，早期乳腺癌保乳術(shù)后患者接受輔助大分割放療可以獲得與常規(guī)分割放療相當(dāng)?shù)哪[瘤局部控制率和相似的不良反應(yīng)發(fā)生率。但不少前期研究［6，9-10］均采用全乳放療后序貫瘤床加量的放療技術(shù)，增加了1.0～1.5周的治療時(shí)間。在乳腺癌保乳術(shù)后常規(guī)分割放療時(shí)，同期瘤床加量與序貫加量相比可縮短治療時(shí)間，提高放療計(jì)劃的劑量均勻性，具有更高的生物學(xué)效應(yīng)，且不影響美容效果［11-14］。結(jié)合全乳大分割放療和同期瘤床加量技術(shù)可以進(jìn)一步縮短治療時(shí)間至3周，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

2021年Krug等［15］報(bào)道了保乳術(shù)后大分割放療同期瘤床加量的多中心單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果，143例患者接受了全乳40 Gy、同期瘤床加量至48 Gy、共16次的放療計(jì)劃，隨訪至放療后6個(gè)月，僅14.7%的患者出現(xiàn)2度及以上皮膚反應(yīng)。另一項(xiàng)更大型的大分割同期瘤床加量臨床研究［16］入組1 160例患者，隨訪時(shí)間超過(guò)2年，15.2%患者出現(xiàn)2度及以上皮膚反應(yīng)，隨訪2和5年分別有0.1%和0.3%的患者出現(xiàn)2度皮膚纖維化，1.9%和4.3%的患者出現(xiàn)2度毛細(xì)血管擴(kuò)張，美容效果達(dá)到優(yōu)秀和良好的占97%以上。本研究的20例患者采用大分割放療同期瘤床加量技術(shù)，隨訪1年所有患者均達(dá)到優(yōu)秀或良好的美容效果，與文獻(xiàn)［17］報(bào)道的結(jié)果相似，證實(shí)全乳大分割放療同期瘤床加量具有良好的患者依從性和臨床可行 性。

隨著醫(yī)療水平的提高，乳腺癌患者的生存期顯著延長(zhǎng)，因此，一些治療導(dǎo)致的長(zhǎng)期并發(fā)癥日益受到關(guān)注，尤其是對(duì)心臟功能的影響。乳腺癌放療后心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加多發(fā)生于放療后20年［18］，且與放射劑量呈正相關(guān)［19］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，由于射線劑量在心臟中的分布是不均勻的，僅評(píng)估心臟的Dmean可能低估放射性心臟損傷，左側(cè)乳腺癌患者的左心室和LAD是劑量暴露最多的心臟亞結(jié)構(gòu)，與長(zhǎng)期的心臟損傷密切相關(guān)［20］，LAD的Dmean高于20 Gy會(huì)增加5倍的晚期冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］，目前心臟亞結(jié)構(gòu)受到的照射劑量已受到關(guān)注［22］。本研究劑量評(píng)價(jià)的心臟結(jié)構(gòu)包括全心臟、左心室、右心室、右室游離壁、室間隔和LAD，發(fā)現(xiàn)大分割同期瘤床加量技術(shù)相較常規(guī)分割顯著降低了心臟的Dmean、V20Gy～V35Gy，右心室、右室游離壁和室間隔的Dmax、Dmean和V30Gy，大分割組的左心室和LAD的Dmean均低于常規(guī)分割組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前鮮有研究報(bào)道左右心室結(jié)構(gòu)和室間隔的劑量數(shù)據(jù)，本研究結(jié)果提示大分割同期瘤床加量技術(shù)相較常規(guī)分割具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，顯著降低了心臟的受照劑量，有望降低長(zhǎng)期的心臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，全心臟的Dmean顯著下降與左心室、LAD的下降程度不一致，提示放療計(jì)劃僅限制全心臟的Dmean不能有效地保護(hù)LAD，這與文獻(xiàn)［22］報(bào)道結(jié)果相似，而高劑量照射LAD引發(fā)的缺血性心臟疾病是放射性心臟損傷的主要表現(xiàn)［18］，因此本研究建議應(yīng)將左心室和LAD作為獨(dú)立劑量限制器官，從而更全面地保護(hù)心臟。

心臟超聲檢查可以早期發(fā)現(xiàn)放射性心臟損傷，Tuohinen等［23］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者最早在放療后3 d就可以用心超觀察到心臟整體縱向應(yīng)變的下降，同時(shí)可能伴有輕微舒張功能障礙。Cao等［24］研究發(fā)現(xiàn)，心超可以早期發(fā)現(xiàn)心臟舒張功能障礙，提出E/A可以作為參考指標(biāo)，并證實(shí)心臟舒張功能障礙與心臟劑量體積有關(guān)。本研究的大分割與常規(guī)分割相比，未增加心臟功能障礙的發(fā)生率，提示大分割治療的心臟安全性。全組患者數(shù)據(jù)提示患者在1年后室間隔和左室后壁厚度增加，雖目前未觀察到心臟不良反應(yīng)，但仍需長(zhǎng)期隨訪心臟毒性。本研究中有1例患側(cè)放療后出現(xiàn)E/A一過(guò)性上升，該患者全心臟的Dmean僅363 cGy，全心臟的V30Gy僅2.74%，但該患者左心室的Dmean達(dá)3 465.4 cGy，LAD的Dmean達(dá)1 931.6 cGy，分析原因?yàn)樵摶颊咦笮氖逸^小且緊貼靶區(qū)，再次驗(yàn)證了放療計(jì)劃評(píng)估時(shí)左心室和LAD作為獨(dú)立劑量限制器官的重要性和必要性。

本隨機(jī)對(duì)照研究初步顯示，早期左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后大分割同期瘤床加量的放療方式較常規(guī)分割放療可顯著降低全心臟和部分心臟亞結(jié)構(gòu)的受照劑量，隨訪1年心超指標(biāo)無(wú)異常，未出現(xiàn)臨床心臟不良反應(yīng)，且不影響美容效果，因此，臨床采用本研究的劑量分割方式是安全可行的。僅限制全心臟劑量無(wú)法有效保護(hù)LAD，建議勾畫心臟亞結(jié)構(gòu)并單獨(dú)限制劑量以更好地保護(hù)心臟。但對(duì)于準(zhǔn)確評(píng)估心臟毒性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)及更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。