郭文婷，慕轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，李 征，張迎強(qiáng)，靳曉娜，林巖松

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心，疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；3.核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；4.北京核工業(yè)醫(yī)院核素診療中心，北京 102413

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的一線治療方式主要為手術(shù)、選擇性131I治療及促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制治療。術(shù)后131I治療主要基于3個(gè)目的，即清甲（清除殘余甲狀腺組織）、輔助治療（清除可疑存在的殘存病灶或轉(zhuǎn)移灶）及清灶治療（針對(duì)已知存在病灶的治療）。131I治療方案的選擇常需要基于當(dāng)下DTC患者疾病狀態(tài)的評(píng)估，即術(shù)后131I治療前評(píng)估來決策。TNM分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層常被用于輔助判斷DTC患者的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但由于這兩個(gè)系統(tǒng)主要依靠手術(shù)后病理學(xué)檢查資料及年齡等靜態(tài)的臨床指標(biāo)進(jìn)行分層歸類，未能充分考慮經(jīng)手術(shù)干預(yù)后患者當(dāng)前的疾病狀態(tài)，因此對(duì)于后續(xù)管理方案的輔助決策存在一定局限性。由Tuttle等［1-3］提出并經(jīng)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南修正的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層（dynamic risk stratification，DRS）已被廣泛推薦用于DTC患者經(jīng)初始治療（常包括手術(shù)及首次131I治療）后的療效評(píng)估。2019年《分化型甲狀腺癌術(shù)后131I治療前評(píng)估專家共識(shí)》［4］提出將DRS這一評(píng)估體系提至術(shù)后首次131I治療前應(yīng)用，以輔助決策131I治療。

DRS包括療效滿意（excellent response，ER）、療效不確切（indeterminate response，IDR）、生化療效不佳（biochemical incomplete response，BIR）和結(jié)構(gòu)性療效不佳（structural incomplete response，SIR）。其中，甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平可疑增高但結(jié)構(gòu)或功能性影像學(xué)檢查尚無明確陽性發(fā)現(xiàn)的患者符合DRS所界定的BIR狀態(tài)。針對(duì)這部分患者的治療決策一直是臨床的難點(diǎn)，也是目前131I治療方案選擇存在較大爭(zhēng)議的人群。是否應(yīng)行131I治療、治療劑量及目標(biāo)的選擇等均是當(dāng)下核醫(yī)學(xué)醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。本研究擬回顧分析術(shù)后刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）可疑增高（＞ 10 ng/ mL）的患者經(jīng)不同131I治療方案后的療效，以探索131I治療及其劑量對(duì)于這部分患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響及意義。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧并分析2007—2021年就診于北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的DTC全切術(shù)后可疑Tg水平增高的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①曾行甲狀腺全切或近全切術(shù)；② 病理學(xué)診斷為DTC［包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）］；③術(shù)后131I治療前sTg水平≥10 ng/mL；④ Tg抗體（Tg antibody，TgAb）水平＜115 kU/L；⑤ 影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明確殘存或轉(zhuǎn)移性病灶（殘余甲狀腺組織除外）；⑥ 首次131I治療前后有可供分析的完整數(shù)據(jù)。

1.2 分組和方法

所有患者根據(jù)首次131I治療劑量將患者分為3組。低劑量組：劑量為1.11 GBq；中劑量組：1.11 GBq＜劑量≤3.70 GBq；高劑量組：3.70 GBq＜劑量≤7.40 GBq。分析3組間在年齡、性別、T分期、N分期、被膜累及情況、多灶性、BRAF突變情況及術(shù)后首次131I治療前sTg水平等特征的差異，并觀察首次131I治療后6個(gè)月的短期療效。若此期間進(jìn)行手術(shù)或采取再次131I治療等干預(yù)措施，則療效評(píng)估時(shí)間截至再次干預(yù)或再次干預(yù)前最后1次隨訪。治療反應(yīng)依據(jù)隨訪過程中的血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果評(píng)估為ER、IDR、BIR和SIR；若患者在療效評(píng)估節(jié)點(diǎn)行手術(shù)干預(yù)，且術(shù)后病理學(xué)檢查提示殘存、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，則直接評(píng)估為SIR。對(duì)于經(jīng)首次131I治療后短期療效評(píng)估為BIR的患者，進(jìn)一步觀察僅TSH抑制治療下定期隨訪與再次131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸是否存在差異。進(jìn)一步用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估術(shù)后首次131I治療前sTg對(duì)SIR及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值和最佳界值 點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，患者年齡、131I治療前sTg水平不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。性別、是否累及被膜、多灶性和BRAF突變狀態(tài)等定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。T分期、N分期和治療反應(yīng)分類采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本隊(duì)列最終納入138 例患者，低（1 5例）、中（37例）、高（86例）3個(gè)劑量組在性別（χ2=0.94，P=0.63）、年齡（H=3.09，P=0.21）、T分期（H=4.95，P=0.08）、被膜累及情況（χ2=3.12，P=0.21）、多灶性（χ2=0.33，P=0.85）和BRAF突變狀態(tài)（χ2=2.35，P=0.31）方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低、中、高3個(gè)劑量組在首次131I治療前中位sTg水平分別為26.6（13.0，46.6）、26.2（14.0，64.0）、29.8（20.4，58.0）ng/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=1.28，P=0.53）。高劑量組的N分期更高，更易出現(xiàn)頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=7.88，P=0.02，表1）。

表1 138例可疑Tg增高患者的臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathologic features of 138 patients with suspicious high-level Tg concentration

2.2 不同劑量131I治療后患者的短期療效

經(jīng)131I治療后6個(gè)月，總體ER率為8.7%，IDR率為26.1%，BIR率為44.2%，SIR率為21.0%。低劑量組中分別有6.7%（1/15）和40.0%（6/15）的患者轉(zhuǎn)歸為ER和IDR，40.0%（6/15）為BIR，13.3%（2/15）發(fā)展為SIR；中劑量組中分別有13.5%（5/37）和16.2%（6/37）的患者轉(zhuǎn)歸為ER和IDR，45.9%（17/37）為BIR，24.3%（9/37）發(fā)展為SIR；高劑量組中ER和IDR的患者分別有7.0%（6/86）和27.9%（24/86），BIR率為44.2%（38/86），20.9%（18/86）發(fā)展為SIR。不同劑量組經(jīng)131I治療后的短期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=1.02，P=0.60，圖1）。

圖1 不同劑量131I治療后可疑Tg增高患者的短期治療反應(yīng)Fig.1 Short-term response to different does of 131I in patients with suspicious high Tg concentration

2.3 未再行其他干預(yù)患者的治療反應(yīng)變化

中位隨訪40.3個(gè)月，隨訪期間有73例患者進(jìn)行了額外干預(yù)包括手術(shù)、131I治療或靶向治療，65例僅在TSH抑制治療下常規(guī)隨訪。進(jìn)一步觀察未再行其他干預(yù)的65例患者隨訪期間的治療反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)ER率由隨訪初期的18.5%升至隨訪末期的30.8%，IDR率由44.6%降為33.8%，BIR率未見明顯變化（36.9%vs33.8%）。31.0%（9/29）的IDR患者轉(zhuǎn)變?yōu)镋R，10.3%（3/29）轉(zhuǎn)變?yōu)锽IR；16.7%（4/24）的BIR患者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DR，4.2%（1/24）發(fā)展為SIR。隨訪初期與末期患者的治療反應(yīng)分布見圖2，3組患者隨訪末期的療效反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=2.94，P=0.23）。研究結(jié)果表明，不同劑量131I治療后患者的長(zhǎng)期療效差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且部分無結(jié)構(gòu)性病灶的患者可在TSH抑制治療下自行緩解。

圖2 不同劑量131I治療后無其他干預(yù)患者的治療反應(yīng)Fig.2 Response to different does of 131I in patients without other interventions

2.4 初始治療后評(píng)估為BIR者的臨床轉(zhuǎn)歸

經(jīng)首次131I治療后61例患者短期治療反應(yīng)呈BIR，剔除3例再次干預(yù)情況不詳?shù)幕颊吆?，依?jù)是否行再次131I治療分為兩組，其中未行再次131I治療僅TSH抑制治療下常規(guī)隨訪者24例，行再次131I治療者34例。僅TSH抑制治療組中16.7%（4/24）轉(zhuǎn)為IDR，79.2%（19/24）保持BIR，4.2%（1/24）進(jìn)展為SIR，為肺轉(zhuǎn)移。再次131I治療組中5.9%（2/34）轉(zhuǎn)為ER，20.6%（7/34）轉(zhuǎn)為IDR，32.4%（11/34）保持為BIR，41.2%（14/34）進(jìn)展為SIR，其中26.5%（9/34）為頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，經(jīng)手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)，14.7%（5/34）為肺轉(zhuǎn)移持續(xù)。兩組BIR患者的療效反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=324.5，P=0.15，圖3），表明相對(duì)于僅TSH抑制治療，額外131I治療未能進(jìn)一步改善BIR患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

圖3 首次131I治療后呈BIR的患者在常規(guī)隨訪和再次131I治療后的治療反應(yīng)Fig.3 Clinical outcomes of patients with BIR after routine followup and second 131I treatment

2.5 131I治療前sTg對(duì)SIR及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)意義

術(shù)后131I治療前sTg與結(jié)構(gòu)性病灶關(guān)系的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.66（95%CI：0.56～0.76）。當(dāng)sTg以27.5 ng/mL為界值預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)性病灶的發(fā)生時(shí)，約登指數(shù)最大（0.20），對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為67.6%和52.5%。sTg與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系的AUC為0.70（95% CI：0.57～0.82），得到的最佳遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)界值為61.7 ng/mL，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為52.4%和78.6%（圖4）。

圖4 sTg水平與SIR（A）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（B）關(guān)系的ROC曲線Fig.4 The ROC curves of sTg levels in SIR (A) and distant metastasis (B) patients

3 討論

DTC經(jīng)初始治療后療效評(píng)估為BIR的這部分患者預(yù)后差異大。既往研究［5-6］報(bào)道，BIR患者中30%以上可自行緩解，20%左右經(jīng)額外干預(yù)后緩解，而仍有約20%會(huì)最終發(fā)展為SIR［2，7］。這使得臨床上針對(duì)BIR患者的管理存在較大爭(zhēng)議，部分機(jī)構(gòu)或醫(yī)師在首次131I治療時(shí)傾向于選擇清甲的劑量，部分選擇輔助或更高劑量的131I治療。然而不同劑量組131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸目前仍不明確。由于DTC患者個(gè)體化的臨床表現(xiàn)與疾病轉(zhuǎn)歸，診療方案的制定尤其需要建立在對(duì)疾病狀態(tài)準(zhǔn)確評(píng)估的基礎(chǔ)之上。因此依據(jù)2019年《分化型甲狀腺癌術(shù)后131I治療前評(píng)估專家共識(shí)》［4］，在DTC患者術(shù)后首次131I治療前即應(yīng)進(jìn)行疾病狀態(tài)評(píng)估。本研究納入并分析了138例首次131I治療前可疑Tg增高至BIR水平但影像學(xué)檢查無確切DTC相關(guān)病灶的患者的動(dòng)態(tài)治療反應(yīng)，以明確不同治療方案對(duì)于這部分患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。經(jīng)131I治療后，短期療效評(píng)估顯示，8.7%的患者緩解至ER，提示初始131I治療有助于無潛在病灶的患者盡快達(dá)到ER；同時(shí)需注意的是，21.0%的患者因發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病灶呈SIR，提示這部分患者的復(fù)發(fā)率仍然較高。然而，低、中、高3個(gè)劑量組之間患者的治療反應(yīng)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示131I治療似乎僅達(dá)到清甲的作用，但低劑量131I即可達(dá)到此目的，更高的131I劑量并未對(duì)這部分患者產(chǎn)生額外的增益效應(yīng)。有研究［8］顯示，75%的DTC患者術(shù)后服用3.7 GBq的放射性碘后，殘余甲狀腺中131I的吸收劑量已超過“清甲”所需的300 Gy。此外有研究［9］提示，2.22 GBq可起到相當(dāng)于3.7 GBq的131I的“清甲”作用。針對(duì)后續(xù)未再行其他干預(yù)僅TSH抑制治療下隨訪的患者，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，3組的長(zhǎng)期療效也未見明顯差異，且初始評(píng)估31%呈IDR及16.7%呈BIR的患者可在后續(xù)隨訪過程中出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。盡管無法區(qū)分這是由于疾病的自然轉(zhuǎn)歸抑或131I治療后的長(zhǎng)期療效所致，但提示對(duì)于部分無確切結(jié)構(gòu)性病灶的患者，可在TSH抑制治療下密切觀察，而不急于再次采取131I治療。在這組人群中，通過ROC曲線分析得到預(yù)測(cè)SIR的sTg最佳界值點(diǎn)為27.5 ng/ mL，這與本課題組前期研究［10］得到的26.75 ng/mL很接近。預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的sTg界值點(diǎn)為61.7 ng/mL，與前期研究［11］得到的47.1 ng/mL雖略有不同，但由于樣本量及研究人群的不同，這一偏差在合理范圍內(nèi)。預(yù)測(cè)界值的確定可有助于引起我們對(duì)可疑高水平sTg患者的警惕，以盡早識(shí)別SIR病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而制定后續(xù)管理方案。

針對(duì)首次131I治療后6個(gè)月仍呈BIR的患者，進(jìn)一步比較在僅行TSH抑制治療下常規(guī)隨訪和再次131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸。經(jīng)中位40.3個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)兩種治療選擇下患者的總體治療反應(yīng)并無顯著差異?？傮wBIR患者的復(fù)發(fā)率達(dá)25.9%，僅TSH抑制治療下有4.2%發(fā)展為SIR，而在行再次131I治療的患者中高達(dá)41.2%，提示盡管BIR患者的復(fù)發(fā)率較高，但131I治療似乎并未阻止生化指標(biāo)提示的隱匿性疾病發(fā)展為結(jié)構(gòu)性病灶的進(jìn)程。僅極少部分患者可經(jīng)131I治療達(dá)ER，然而這種僅生化指標(biāo)所反映的緩解是否有助于患者的生存期延長(zhǎng)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，目前尚無定論［12］。此外，對(duì)于最終發(fā)展為結(jié)構(gòu)性病灶的患者，針對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者采取手術(shù)治療的效果更為顯著，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶由于未顯示明確攝碘，131I治療的效果極為有限［13］；同時(shí)考慮到每次131I治療前升高TSH水平對(duì)病灶的刺激性作用，對(duì)這部分患者的131I治療尤其需要慎重決策。Tuttle［12］曾于2014年提出，針對(duì)無確切結(jié)構(gòu)或功能性病灶的患者，謹(jǐn)慎的隨訪評(píng)估或可替代積極過度的影像學(xué)檢查和臨床診療。

本研究的樣本量相對(duì)較小，同時(shí)無法避免回顧性研究固有的不足如選擇偏倚等。盡管本研究中3組的其他臨床病理學(xué)特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高劑量組患者的N分期更高，更易出現(xiàn)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示作出131I治療劑量決策時(shí)可能存在傾向性，相關(guān)結(jié)論需結(jié)合更大樣本量或更優(yōu)的研究設(shè)計(jì)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，可疑Tg水平增高的DTC患者復(fù)發(fā)率較高，以27.5 ng/mL為sTg界值點(diǎn)有助于盡早識(shí)別這部分患者。131I治療有助于術(shù)后可疑Tg水平增高的患者快速達(dá)到ER，但更高劑量的131I治療并未產(chǎn)生除清甲之外更多的治療獲益；再次131I治療對(duì)于初始治療后評(píng)估為BIR的患者未顯示出進(jìn)一步獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。