劉 佳，李廣涵，高璐瀅，張紫杰，王 瑩，熊 穎，張 波

1.民航總醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100123；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730；3.中日友好醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100029

甲狀腺癌是兒童及青少年最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有兒童及青少年癌癥的11%［1］，目前發(fā)病率為0.44/10萬(wàn)［2］，且發(fā)病率逐年升高，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)［3］顯示，2006—2017年甲狀腺癌住院手術(shù)患兒數(shù)量提高3倍以上。兒童及青少年甲狀腺癌的生物學(xué)行為亦與成人甲狀腺癌不同，發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的概率更高，轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～80%，復(fù)發(fā)率約30%［4］。因此兒童及青少年甲狀腺癌的早期診斷和治療非常重要。

超聲檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的首選檢查方法，然而目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)如2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南［5］及2017年美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）提出的甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid Imaging-Reporting and Data System，TI-RADS）［6］等，均是基于成人的甲狀腺超聲特征建立。之前多項(xiàng)研究［7-10］顯示，如果對(duì)兒童應(yīng)用上述分級(jí)方法則往往具有較高的漏診率、誤診率和不必要活檢率。本研究旨在通過(guò)研究?jī)和扒嗌倌昙谞钕侔┑某曁卣鳎噲D建立一個(gè)適合兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以更簡(jiǎn)單、有效地評(píng)估兒童及青少年的甲狀腺結(jié)節(jié)。

1 資料和方法

1.1 資料

依據(jù)2015年ATA指南［5］中兒童及青少年的定義（即≤18歲），訓(xùn)練集選取2000年1月—2017年10月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院行甲狀腺手術(shù)的144例0～18歲患者的176個(gè)結(jié)節(jié)，測(cè)試集選取2015年11月—2022年1月中日友好醫(yī)院及民航總醫(yī)院收治的41例0～18歲患者的41個(gè)結(jié)節(jié)，以上結(jié)節(jié)均以手術(shù)或穿刺標(biāo)本的病理學(xué)診斷結(jié)果作為良惡性鑒別的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 儀器和方法

1.2.1 儀器

采用美國(guó)GE公司Logiq 9和荷蘭Philips公司iU 22等彩色多普勒超聲診斷儀，高頻線陣探頭，頻率5～14 MHz。

1.2.2 超聲圖像評(píng)估方法

采用盲法，由具有5年以上超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)超聲圖像進(jìn)行回顧性研究。記錄結(jié)節(jié)的超聲特征（結(jié)構(gòu)、縱橫比、邊緣、回聲及鈣化等）并依據(jù)ACR TI-RADS［6］分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。定量數(shù)據(jù)組間差異的比較，符合正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲特征為自變量，進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算截?cái)嘀岛颓€下面積，計(jì)算其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPⅤ）、陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPⅤ）和準(zhǔn)確率。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

訓(xùn)練集176個(gè)結(jié)節(jié)中，良性結(jié)節(jié)63個(gè)（結(jié)節(jié)性甲狀腺腫48個(gè)、炎性病變3個(gè)、腺瘤10個(gè)、甲亢治療后改變2個(gè)），惡性結(jié)節(jié)113個(gè)（甲狀腺乳頭狀癌106個(gè)、甲狀腺濾泡癌6個(gè)、低分化癌1個(gè)）。兩組間比較，年齡、結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)及是否合并腺體彌漫性病變的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），性別、結(jié)節(jié)大小區(qū)間分布的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），惡性結(jié)節(jié)中95.7%的患者出現(xiàn)了頸部轉(zhuǎn)移。測(cè)試集41個(gè)結(jié)節(jié)中，良性結(jié)節(jié)15個(gè)，惡性結(jié)節(jié)26個(gè)（1個(gè)結(jié)節(jié)為甲狀腺濾泡癌，其余為甲狀腺乳頭狀癌），其中8個(gè)結(jié)節(jié)為穿刺標(biāo)本的活組織病理學(xué)檢查，33個(gè)結(jié)節(jié)為手術(shù)后病理學(xué)檢查，測(cè)試集41例患者中，女性34例，男性7例，年齡9～18歲，中位年齡16歲（表1）。

表1 訓(xùn)練集兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床特征Tab.1 The clinical characteristics of thyroid nodules in children and adolescents in training set

2.2 超聲特征比較

兩組間超聲特征比較，實(shí)性、低回聲、縱橫比≥1、邊緣不規(guī)則及微鈣化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2，圖1～3）。

圖1 男性，18歲，甲狀腺乳頭狀癌Fig.1 Male,18 years old,papillary thyroid carcinoma

表2 訓(xùn)練集兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的聲像圖表現(xiàn)Tab.2 The training set Sonographic representation of thyroid nodules in children and adolescents

2.3 多因素logistic回歸模型分析結(jié)果

通過(guò)logistic回歸分析篩選出低回聲、實(shí)性、邊緣不規(guī)則、有鈣化為兒童及青少年甲狀腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。所建模型為：Logist（P）=-2.873 +1.782×實(shí)性+1.414×低回聲+1.779×不規(guī)則+3.051×有鈣化（表3）。ROC曲線的曲線下面積為0.96（95% CI：0.94～0.99，圖4）。選取最佳截?cái)嘀禐椤?時(shí)，訓(xùn)練集診斷的靈敏度為83.2%，特異度為95.2%，PPⅤ為96.9%，NPⅤ為75.9%，準(zhǔn)確率為87.5%。

表3 兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的二元logistic回歸分析Tab.3 Binary logistic regression analysis of malignant risk of thyroid nodules in children and adolescents

圖2 女性，18歲，甲狀腺右葉乳頭狀癌Fig.2 Female,18 years old,papillary carcinoma of the right lobe of the thyroid gland

圖3 男性，16歲，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫Fig.3 Male,16 years old,nodular goiter

圖4 二元logistic回歸的ROC曲線Fig.4 ROC curve of binary logistic regression

2.4 分級(jí)結(jié)果

訓(xùn)練集中，TI-RADS分級(jí)模型的截?cái)嘀禐?，分級(jí)模型中當(dāng)截?cái)嘀禐楦呶r(shí)，前者具有較高的特異度、PPⅤ，后者具有較高的靈敏度、NPⅤ、準(zhǔn)確率和約登指數(shù)，測(cè)試集中亦呈現(xiàn)類似的診斷表現(xiàn)（表4）。

表4 訓(xùn)練集及測(cè)試集ACR TI-RADS分級(jí)及分級(jí)診斷模型的診斷效能Tab.4 The diagnostic efficiency of ACR TI-RADS and graded diagnostic model in training set and testing set

3 討論

本研究納入多中心數(shù)據(jù)研究?jī)和扒嗌倌昙谞钕侔┑某暠憩F(xiàn)，男性甲狀腺癌的發(fā)病率低于女性，惡性率高于女性，與既往研究［11-12］結(jié)果一致，與成人相比，兒童及青少年甲狀腺癌更容易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)［4］。本研究中，訓(xùn)練集的甲狀腺癌患者轉(zhuǎn)移率高達(dá)95.7%，遠(yuǎn)高于成人（38.0%）［13］。

單因素分析顯示，縱橫比≥1、低回聲、實(shí)性、邊緣不規(guī)則及微鈣化對(duì)于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微鈣化的特異度最高，為100%，且其檢出率（73.5%）高于成人（67.9%～68.5%）［14］，與Polat等［15］的研究類似，原因可能是兒童及青少年的細(xì)胞增殖速度較高，新生血管生成速度相對(duì)較慢，腫瘤局部血液供應(yīng)不足，細(xì)胞壞死后形成鈣化層，超聲表現(xiàn)為微鈣化［16］?？v橫比≥1的特異度高（98.4%），但靈敏度僅15.9%，在多因素分析中被排除。Al Nofal等［17］研究顯示，甲狀腺癌的細(xì)胞增殖速度較高，新生血管的生成速度相對(duì)較慢，腫瘤局部血液供應(yīng)受限，縱橫比＞1是一個(gè)罕見(jiàn)特征。但也有研究［10］認(rèn)為，縱橫比＞1有較高的診斷價(jià)值。另有研究［18］發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺長(zhǎng)軸及短軸切面結(jié)節(jié)的縱橫比均有較好的診斷價(jià)值，但兩者的最佳截?cái)嘀挡煌??？赡苡捎诒狙芯繛榛仡櫺匝芯浚L(zhǎng)軸及短軸切面均采用縱橫比≥1的標(biāo)準(zhǔn)，從而使其靈敏度低，整體診斷效率降低。本研究提示低回聲具有較高的診斷效率，與既往研究［15］結(jié)論一致。實(shí)性結(jié)節(jié)為兒童及青少年甲狀腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但席雪華［19］在成人的研究中表明，盡管實(shí)性結(jié)節(jié)與非實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性率差異顯著，但實(shí)性仍不能作為一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于實(shí)性在兒童及青少年甲狀腺癌中的診斷效能還需要進(jìn)一步大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證，且需結(jié)合其他的超聲特征。幾項(xiàng)指標(biāo)中，邊緣不規(guī)則的準(zhǔn)確率最高（86.4%），特異度也較高（90.5%），是甲狀腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這與Lim-Dunham等［20］的研究結(jié)果一致。值得注意的是，邊緣不規(guī)則需要與邊界不清相鑒別。邊界不清可提示甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)，但Park等［21］研究顯示，邊界不清的識(shí)別有較大的觀察者間差異，而且ACR TI-RADS也將邊界不清歸為0分，故本研究未將邊界不清納入模型。

目前臨床上常用的甲狀腺結(jié)節(jié)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為2015年ATA指南［5］惡性風(fēng)險(xiǎn)分層及ACR TIRADS［6］分級(jí)，雖有研究［10］顯示，其在兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)估中有一定價(jià)值，但兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲特征具有一定特殊性，需要引起重視。本研究基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，制定了兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將內(nèi)部結(jié)構(gòu)、回聲、邊緣及鈣化4個(gè)獨(dú)立因素分組，有0項(xiàng)者為低危組，有1～2項(xiàng)者為中危組，有3～4項(xiàng)者為高危組，具有較高的診斷準(zhǔn)確率，此外該分級(jí)相對(duì)比較簡(jiǎn)單，易于學(xué)習(xí)與應(yīng)用。

本研究的局限性在于作為回顧性研究，選擇的均為有明確病理學(xué)診斷的結(jié)節(jié)，存在一定選擇偏倚。其次，由于兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率低，即使納入多中心數(shù)據(jù)，本研究的樣本量依然較少。綜上所述，兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床特征及超聲表現(xiàn)均與成人有所不同，本研究建立的分級(jí)診斷模型可用于兒童及青少年甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別，與ACR TI-RADS相比，具有更高的診斷價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。