齊萌芳，田 甜，黃 蕤

四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041

甲狀腺癌是兒童和青少年最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增加［1-2］，2012—2016年占所有兒童惡性腫瘤的6%以上［3］。2012—2016年，美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)甲狀腺癌年齡調(diào)整后的年發(fā)病率：兒童（5～9歲）為1.6/100萬，青少年（15～19歲）為34.0/100萬［4］。90%以上兒童及青少年甲狀腺癌均為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）［5］。2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American thyroid association，ATA）指南［6］規(guī)定兒童及青少年DTC的年齡上限為18歲。既往多項(xiàng)研究［7-8］已發(fā)現(xiàn)，兒童及青少年DTC與成人DTC相比，原發(fā)腫瘤直徑大，侵襲性強(qiáng)，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例更高，但對(duì)于其自身內(nèi)部不同年齡段之間，特別是青春期前、圍青春期和青春期之間的特征研究較少，因此本研究擬探討不同年齡組兒童及青少年DTC的臨床病理學(xué)特征及首次131I治療效果的差異。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院2006年7月—2022年1月收治的甲狀腺癌患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≤18歲；② 均行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為DTC；③術(shù)后半年內(nèi)接受了首次131I治療；④ 定期隨訪，且資料齊 全。

1.2 方法和分組

收集患者原發(fā)腫瘤的臨床病理學(xué)特征、首次131I治療前后的甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平及影像學(xué)檢查結(jié)果等。根據(jù)發(fā)病年齡將患者分為青春期前（0歲＜年齡≤10歲）、圍青春期（10歲＜年齡≤14歲）及青春期（14歲＜年齡≤18歲）3組，分別對(duì)比分析3個(gè)年齡組間原發(fā)腫瘤的最大直徑、有無包膜侵犯、TNM分期、切除淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移比例、病理學(xué)類型、初始復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層、首次131I治療劑量，以及第1次131I治療前和第2次131I治療前刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）水平，分別命名為sTg1和sTg2，計(jì)算sTg下降幅度：ΔsTg%=(sTg1-sTg2)/sTg1×100%。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版進(jìn)行TNM分期［9］，根據(jù)2015年ATA指南［6］進(jìn)行初始復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層和動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。初始復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分為低危、中危和高危；動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為療效滿意（excellent response，ER）、療效不確切（indeterminate response，IDR）、生化療效不佳（biochemical incomplete response，BIR）和結(jié)構(gòu)性療效不佳（structural incomplete response，SIR）［10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析3組患者的臨床病理學(xué)特征及首次131I治療效果的差異。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布時(shí)用中位數(shù)（范圍）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組間的臨床病理學(xué)特征分析

經(jīng)過篩選，本研究共納入其中156例兒童及青少年DTC患者，發(fā)病年齡為4～18歲，男性38例（24.4%），女性118例（75.6%），男女比例為1.0∶3.1，48例（30.7%）患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均為肺轉(zhuǎn)移。其中0～10歲組為19例（12.2%），男女比例為1.0∶1.4；10～14歲組為38例（24.1%），男女比例為1.0∶2.8；14～18歲組為99例（62.7%），男女比例為1.0∶4.0。3組患者的性別、原發(fā)腫瘤最大直徑、包膜侵犯、T分期、N分期及切除淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。但3組患者的病理學(xué)類型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及初始復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。0～10歲組的彌漫硬化性乳頭狀癌（diffuse sclerosing variant PTC，DSⅤPTC）占比高于10～14歲組和14～18歲組，3組分別為10.5%、2.6%和0.0%（χ2=14.128，P=0.006）。3組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為63.2%、42.1%和20.2%（χ2=16.839，P=0.000）；高?；颊叻謩e為88.9%、60.5%和46.4%（χ2=12.447，P=0.009）。

表1 兒童及青少年DTC不同年齡組臨床病理特征比較Tab.1 The clinicopathological characteristics by age in DTC in children and adolescents

2.2 不同年齡組間首次131I治療后的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比較

研究所納入的156例患者術(shù)后半年內(nèi)均接受了首次131I治療，除去4例失訪患者外，0～10歲、10～14歲和14～18歲3個(gè)年齡組首次131I治療的中位劑量分別為3.70（2.96～7.40）、3.70（1.11～7.40）和3.70（2.22～7.40）GBq，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=3.495，P=0.174）。3組的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.744，P=0.001），其中0～10歲組的ER比例最低，3組分別為10.5%、25.0%和38.1%；0～10歲組的SIR比例最高，3組分別為68.4%、52.8%和25.8%；0～10歲組的BIR比例也是最高，3組分別為21.1%、13.9%和14.4%；0～10歲組沒有IDR（圖1）。

圖1 兒童及青少年DTC不同年齡組首次131I治療后療效比較Fig.1 Dynamic risk assessment after initial 131I treatment by age in DTC in children and adolescents

2.3 不同年齡組131I治療后的sTg變化

156例患者中，95例患者接受二次131I治療，排除TgAb≥40 U/mL的患者，共納入63例患者，51例（81%）患者首次131I治療后sTg下降，3組患者的中位ΔsTg%分別為41.31%、38.02%和60.38%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=4.642，P=0.098，表2）。其中42例患者的sTg降幅大于30%，3組病例數(shù)分別為7例（70.0%）、7例（53.8%）和28例（70.0%）（χ2=1.212，P=0.546）。

表2 兒童及青少年DTC不同年齡組首次131I治療前后血清sTg變化Tab.2 Serum sTg value change before and after initial 131I treatment by age in DTC in children and adolescents

3 討論

本研究中，隨著年齡增長(zhǎng)，兒童及青少年DTC占比逐漸增加，0～10歲組最少，約占10%，男女比例約1∶1，進(jìn)入圍青春期和青春期，女性患病率逐漸高于男性，這與Hogan等［11］的研究結(jié)論相似，青春期前男女發(fā)病率基本相同，青春期后男女發(fā)病率比例為1∶4，這可能與圍青春期及青春期雌激素水平逐漸開始接近成人有關(guān)。既往研究［12］發(fā)現(xiàn)，兒童DTC與成人DTC相比具有更明顯的局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Okada等［13］研究發(fā)現(xiàn)，兒童DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高達(dá)40%～80%，而成人為20%～50%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最易發(fā)生在肺部，占20%～30%，骨、腦及其他組織轉(zhuǎn)移罕見。因?yàn)楸狙芯考{入的都是接受131I治療的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高，達(dá)到94%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占31%，均為肺轉(zhuǎn)移。

Chow等［14］研究證明，術(shù)后給予131I時(shí)，可以有效地降低兒童DTC的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)疾病的特異性生存期。本研究對(duì)首次131I治療的效果進(jìn)行評(píng)估，81%的DTC患者在治療后sTg均有所下降；3個(gè)年齡組均有超過一半的患者sTg降幅超過30%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但3組患者的ER比例在0～10歲組中最低，主要是該組患者具有最高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，1次治療難以達(dá)到ER。

由此可見，雖然10歲以下兒童DTC的發(fā)病率不足2/100萬［4］，但這一年齡段的患者DTC惡性程度更高，患者長(zhǎng)期帶瘤生存，難以達(dá)到ER，這可能與其分子病理學(xué)及遺傳學(xué)特征密切相關(guān)。Lee等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在10歲以下的PTC患兒組中92.9%的患兒會(huì)出現(xiàn)融合的致癌基因，主要為RET、ALK和NTRK等基因發(fā)生融合，15～19歲組僅有13.5%的患者發(fā)生基因融合，而以基因BRAFⅤ600E為主的點(diǎn)突變主要發(fā)生在15～19歲組，頻率高達(dá)65.4%?；蛉诤系膬和扒嗌倌關(guān)TC患者相比點(diǎn)突變兒童及青少年P(guān)TC患者分期更晚且預(yù)后更差［16］，特別是10歲以下兒童DTC患者有更高比例的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此131I治療后也多處于SIR和BIR。

已有研究［15］報(bào)道，融合基因抑制劑靶向藥物可抑制腫瘤生長(zhǎng)，恢復(fù)或提高腫瘤細(xì)胞對(duì)131I的攝取能力，這為具有融合基因的難治性兒童及青少年DTC提供了聯(lián)合治療的新思路。

本研究有一定局限性，首先為回顧性研究，納入病例較少，且部分患者術(shù)中及術(shù)后資料缺失，可能使統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚。其次只有少數(shù)患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，未能在結(jié)果中展示，也未能進(jìn)一步分析不同年齡組兒童及青少年DTC的分子表征的差異。研究也只比較了1次131I治療對(duì)疾病的改善情況，沒有長(zhǎng)期隨訪并比較3組兒童及青少年DTC患者的治療結(jié)局。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。