陳宏道,丁一帆，謝師旅，左世國(guó)，冷文飛 ，蔣曉鳳*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.重慶市墊江中醫(yī)院，重慶 408300)

干眼是眼科的常見(jiàn)病,是因?yàn)闇I液的量或質(zhì)異常而導(dǎo)致的眼表面損害和淚膜不穩(wěn)定而引起眼部不適,臨床表現(xiàn)為眼部干澀、視力下降、燒灼感、異物感的眼表炎癥[1]。干燥綜合征是一種以累及淚腺和唾液腺等外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫病[2]。臨床除有淚腺和唾液腺受損功能下降而出現(xiàn)眼干、口干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官的受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。針對(duì)眼干的治療，目前西醫(yī)治療方法是局部應(yīng)用人工淚液，但需長(zhǎng)期應(yīng)用，且臨床療效不甚理想[3]。中醫(yī)藥通過(guò)辨證和辨病相結(jié)合，通過(guò)調(diào)整人體異常的免疫功能，治療干燥綜合征干眼有良好療效，但目前尚缺乏多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，為進(jìn)一步明確中醫(yī)藥治療本病的臨床療效，本研究運(yùn)用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的療效，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、SinoMed以及PubMed外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索從建庫(kù)到2021年3月的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“中醫(yī)藥”“干燥綜合征”“干眼癥”“干眼”“眼干”等；英文檢索詞包括：“traditional chinese medicine”“Sj?gren’s syndrome”“SS”“dry eye”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入文獻(xiàn)符合干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，同時(shí)符合干燥綜合征標(biāo)準(zhǔn)[5]；②研究方法為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；③干預(yù)措施: 對(duì)照組用西藥治療；試驗(yàn)組單用中藥治療或在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)表重復(fù)的文獻(xiàn)；②個(gè)案、動(dòng)物研究和綜述類(lèi)文獻(xiàn)；③不符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；④伴有其他疾病或者由其他疾病所致干眼。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究人員依照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或由第三方協(xié)助裁定，并決定最終納入文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析：當(dāng)納入的各研究間具有同質(zhì)性時(shí)(即P>0.1或I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)研究結(jié)果間具有異質(zhì)性時(shí)(即P<0.1或I2>50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類(lèi)變量采用比值比(OR)，連續(xù)性變量采用均方差(MD)，用95%CI表示各效應(yīng)量[6]。用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)629篇，按照標(biāo)準(zhǔn)最終納入14篇文獻(xiàn)[7-20]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的14篇文獻(xiàn)總病例數(shù)1 118例，其中試驗(yàn)組566例，對(duì)照組552例。其基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表評(píng)價(jià)。隨機(jī)化方法，2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，3篇分別采用雙色球、癥狀均衡、多階段隨機(jī)方法，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；8篇僅提及隨機(jī)但未介紹具體方法，評(píng)為未知風(fēng)險(xiǎn)；1篇采用治療方案隨機(jī)評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。分配隱藏、實(shí)施者與參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估采用盲法，14項(xiàng)研究均未提及，評(píng)為未知風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：10項(xiàng)研究無(wú)病例脫落，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；4項(xiàng)研究出現(xiàn)病例脫落，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。選擇性報(bào)告研究結(jié)果，所有研究均完整報(bào)道了觀察指標(biāo)，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。其他偏倚來(lái)源：14項(xiàng)研究均未提及，評(píng)為未知風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示納入的研究質(zhì)量較低，見(jiàn)圖2-圖3。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 納入文獻(xiàn)10篇[7-10，12-18]，793個(gè)研究對(duì)象，合并分析總異質(zhì)性較小(P=0.89，I2=0%)，故分析用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能明顯提高總有效率(OR=3.85，95%CI[2.67，5.55]，P<0.000 01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 4。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖4 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的總有效率Meta分析

2.4.2 干眼癥狀評(píng)分 納入9篇文獻(xiàn)[7，12-16，18-20]，671個(gè)研究對(duì)象，合并分析顯示存在異質(zhì)性(P=0.003，I2=65%)，對(duì)各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能明顯降低干眼癥狀評(píng)分(MD=-0.89，95%CI[-1.25，-0.35]，P<0.000 01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 5。

圖5 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的癥狀評(píng)分Meta分析

2.4.3 干眼VAS評(píng)分 納入8篇文獻(xiàn)[7-9，11-13，16，20]，505個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，對(duì)各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能降低干眼VAS評(píng)分(MD=-1.04，95%CI[-1.50，-0.58]，P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 6。

圖6 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的VAS評(píng)分Meta分析

2.4.4 淚液分泌量 納入10篇文獻(xiàn)[7，9，11-16，18-19]，830個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，對(duì)各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能增加淚液分泌量(MD=0.77，95%CI[0.06，1.48]，P=0.03)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 7。

圖7 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的淚液分泌量Meta分析

2.4.5 淚膜破裂時(shí)間 納入3篇文獻(xiàn)[14-15，19]，254個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示異質(zhì)性較小(P=0.88，I2=0%)，故分析用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間(MD=2.09，95%CI[1.62，2.56]，P<0.000 01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 8。

圖8 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的淚膜破裂時(shí)間Meta分析

2.4.6 角膜熒光染色 納入2篇文獻(xiàn)[14，19]，178個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，對(duì)各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，故分析用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能改善角膜熒光染色(MD=-1.82，95%CI[-3.15，-0.49]，P=0.007)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 9。

圖9 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的角膜熒光染色Meta分析

2.4.7 IgG 納入6篇文獻(xiàn)[7，9-12，16]，575個(gè)研究對(duì)象。合并分析顯示異質(zhì)性較小(P=0.08，I2=50%)，故分析用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼能降低IgG水平(MD=-1.76，95%CI[-2.48，-1.04]，P<0.000 01)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖 10。

圖10 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的IgG Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚分析

應(yīng)用Revman5.3對(duì)納入文獻(xiàn)通過(guò)繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。以總有效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果表明漏斗圖大致對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚尚能接受，見(jiàn)圖11。

圖11 中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼的總有效率漏斗圖

3 討論

干眼屬中醫(yī)“神水將枯”“干澀昏花”“白澀癥”等范疇[22]?！赌拷?jīng)大成》曰：“此癥輪廓無(wú)傷, 但視而昏花, 開(kāi)閉則干澀異常”，《證治準(zhǔn)繩》曰：“視珠外神水干澀而不瑩潤(rùn)”。自路志正將干燥綜合征稱(chēng)為“燥痹”以后，現(xiàn)代多數(shù)中醫(yī)將干燥綜合征歸屬于“燥痹”范疇，干眼是干燥綜合征的常見(jiàn)癥狀，因津液虧損、失卻濡潤(rùn)而成，還可因氣虛不能化津或瘀血阻絡(luò)，以致津液敷布障礙導(dǎo)致干眼[22]。

中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼有中藥內(nèi)服、外敷、熏蒸、針灸等多種治療方法，具有辨病和辨證相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，在緩解眼干癥狀方面療效顯著，能改善異常的免疫功能，除了近期療效肯定，在遠(yuǎn)期療效方面較單用西藥治療的效果穩(wěn)定。本研究提示，中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼具有良好療效，臨床可作為參考，增加對(duì)中醫(yī)藥治療本病的應(yīng)用。臨床上如果干燥綜合征干眼僅表現(xiàn)為眼干癥狀，單用中醫(yī)藥治療就能獲得良好的療效；如果合并其他的自身免疫病或發(fā)生了系統(tǒng)性損害，如肺間質(zhì)病變、血管炎、高免疫球蛋白血癥等，可在應(yīng)用免疫抑制劑或西藥皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)辨證論治，不僅可改善癥狀、鞏固療效、控制病情、減少西藥的用量，還可減輕西藥的毒副作用。

此次Meta分析結(jié)果表明，中醫(yī)藥能明顯提高總有效率，改善干眼癥狀評(píng)分、干眼VAS評(píng)分、淚液分泌量、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光染色、IgG。因此，中醫(yī)藥單用或聯(lián)合西藥治療干燥綜合征干眼療效顯著，中西藥物合用可增強(qiáng)協(xié)同作用，提高臨床療效，降低藥物的毒副作用。本研究有不足之處，如納入文獻(xiàn)的分配隱藏、盲法處理等不清楚，大部分隨機(jī)分配方法描述不詳，因此納入研究的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少；受文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，本Meta分析存在局限性，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)做到隨機(jī)分配、分配隱藏、詳細(xì)記錄試驗(yàn)過(guò)程中的重要信息；臨床研究應(yīng)選用國(guó)際公認(rèn)的不利指標(biāo)，例如惡化率和致殘率等重要結(jié)局指標(biāo)，增加對(duì)療效的說(shuō)明力度；多系統(tǒng)受累是本病治療的難點(diǎn)，本病早期應(yīng)用中藥治療能否防治其出現(xiàn)多器官、多系統(tǒng)損害，臨床工作者可增加對(duì)此方面進(jìn)行研究；希望更多的臨床研究者應(yīng)用嚴(yán)格的研究方法對(duì)中醫(yī)藥治療干燥綜合征干眼療效的觀察，以期報(bào)導(dǎo)更高質(zhì)量的臨床觀察文獻(xiàn)。