陸卓越，王培，張郭瑩，盧佳佳

（江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院，江蘇南通 226000）

鼻咽癌為耳鼻喉科常見的惡性腫瘤，臨床常規(guī)療法為放射治療（簡稱放療），是目前臨床上公認(rèn)的首選治療方法[1]。放療因其放射線的電離破壞作用，可引起多種放射損傷反應(yīng)，如黏膜反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為黏膜潰瘍、充血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黏膜壞死，舌體生瘡，患者常出現(xiàn)咽喉腫痛、吞咽困難而不愿進(jìn)食，給患者帶來極大的生理及心理損害，其中以急性口咽黏膜反應(yīng)最為常見，發(fā)生率高達(dá)80%以上[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，鼻咽癌屬“失榮”“鼻痔”等范疇，其發(fā)病與機體內(nèi)外多種因素有關(guān)，正氣不足或飲食不節(jié)、情志不遂等均可引起臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血瘀滯，進(jìn)而形成癌腫；而放射治療屬火毒熱邪，火熱之毒易耗傷陰津，陰津耗損日久則致正氣虧損、氣陰兩傷。而清熱利咽湯中的生地黃、牡丹皮、白茅根、天花粉、天冬等具有清熱解毒、養(yǎng)陰生津、利咽通竅等功效，可明顯改善患者急性口咽黏膜損傷程度和唾液腺損傷程度[3-4]?；诖耍狙芯窟M(jìn)一步探討了清熱利咽湯對鼻咽癌放療患者所致急性口咽黏膜反應(yīng)及免疫功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2018年5月至2020年5月江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院收治的120例鼻咽癌放療后陰虛內(nèi)熱型患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各60例。本研究獲得南通市腫瘤醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)病理學(xué)確診；②無放療禁忌證；③均接受放療且均為首程治療；④中醫(yī)證型為陰虛內(nèi)熱型，臨床主要表現(xiàn)為咽痛、口干舌燥、五心煩熱、欲飲、舌質(zhì)偏紅、脈細(xì)數(shù)[6]；⑤預(yù)估生存期超過6個月；⑥自愿參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并鼻咽癌以外的其他原發(fā)性惡性腫瘤的患者；②合并心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病的患者；③合并活動性結(jié)核及其他嚴(yán)重的感染性疾病患者；④對本研究所用藥物存在嚴(yán)重過敏的患者；⑤伴精神障礙或智力低下的患者；⑥妊娠期及哺乳期婦女；⑦預(yù)估生存期少于6個月的患者；⑧依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 放療方案 2組患者均釆取直線加速器6MV-X線照射，應(yīng)用常規(guī)分割放療，1.8～2 Gy/次，每日1次，每周5次，療程為8周。

1.3.2 對照組 單純給予維生素B12治療。用法：維生素B12注射液（輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20074224）0.5 mg加入至20 mL的0.9%氯化鈉注射液，于放療前、放療后1 h內(nèi)各含服1次，每次0.5 mg。

1.3.3 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合清熱養(yǎng)陰湯治療。方藥組成：麥冬15 g、天冬10 g、生地黃15 g、白花蛇舌草20 g、黃芪20 g、黨參20 g、北沙參20 g、玄參15 g、牡丹皮10 g、天花粉20 g、金銀花15 g、菊花10 g、茯苓10 g、半枝蓮15 g、白芷10 g、桔梗10 g、甘草6 g。可隨證加減。上述中藥均由南通市腫瘤醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，加水500 mL，煎取200 mL，分早晚2次溫服。從放療第1天開始內(nèi)服中藥直至放療結(jié)束為止。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生活質(zhì)量評估 采用鼻咽癌生存質(zhì)量量表（QOL-NPC）評估患者的生活質(zhì)量，包括生理健康和心理健康兩大領(lǐng)域[7]；分?jǐn)?shù)越高，說明患者的生活質(zhì)量越好。觀察2組鼻咽癌放療患者治療前后生活質(zhì)量生理健康和心理健康評分的變化情況。

1.4.2 急性放射性口咽黏膜反應(yīng) 急性放射性口咽黏膜反應(yīng)依據(jù)急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評估。急性放射性口咽黏膜損傷程度分級：0級：無變化；1級：口咽黏膜充血或輕度疼痛無需用止痛藥；2級：片狀黏膜炎，漿液滲出性炎癥或中度疼痛需用止痛藥；3級：融合纖維黏膜炎或嚴(yán)重疼痛需用麻醉藥；4級：潰瘍，出血或壞死。觀察2組鼻咽癌放療患者治療后的急性放射性口咽黏膜損傷情況。

1.4.3 放射性唾液腺損傷反應(yīng) 放射性唾液腺損傷反應(yīng)依據(jù)放射性唾液腺損傷標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評估。放射性唾液腺損傷程度分級：0級：無變化；1級：輕微口干，唾液略微黏稠，味覺可出現(xiàn)輕微改變，如金屬感，上述變化不引起進(jìn)食行為改變，進(jìn)食時需增加飲水；2級：中度至重度口干，唾液黏稠，味覺明顯改變；3級：完全口干；4級：急性唾液腺壞死。觀察2組鼻咽癌放療患者治療后的唾液腺損傷程度情況。

1.4.4 唾液分泌功能 于放療前后的9∶00-11∶00（飯后1 h以上）對患者進(jìn)行唾液流速試驗，分別記錄患者唾液流速和淀粉酶分泌速度[8]。觀察2組鼻咽癌放療患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度的變化情況。

1.4.5 細(xì)胞免疫功能 取患者放療前后空腹外周靜脈血，經(jīng)離心等處理后，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷細(xì)胞（NK）水平，并計算CD4+/CD8+值[9]。觀察2組鼻咽癌放療患者治療前后細(xì)胞免疫功能的變化情況。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較

觀察組60例患者中，男36例，女24例；年齡48～68歲，平均（55.78±5.96）歲；病程3～10個月，平均（3.32±0.48）個月；臨床分期（按中國鼻咽癌分期2017版[10]）：N0期14例，N1期12例，N2期21例，N3期13例。對照組60例患者中，男34例，女26例；年齡51～69歲，平均（57.83±5.48）歲；病程2～9個月，平均（3.22±0.24）個月；臨床分期：N0期13例，N1期12例，N2期20例，N3期15例。2組患者的性別、年齡、病程、臨床分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療后急性放射性口咽黏膜損傷程度比較

表1結(jié)果顯示：治療8周后，觀察組患者的急性放射性口咽黏膜損傷程度較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組鼻咽癌放療患者治療后急性放射性口咽黏膜損傷程度比較Table 1 Comparison of the degree of acute radioactive oropharyngealmucosalinjury between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients after treatment [例（%）]

2.3 2組患者治療后放射性唾液腺損傷程度比較

表2結(jié)果顯示：治療8周后，觀察組患者的放射性唾液腺損傷程度較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比較

表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較

表4～表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平較治療前升高（P＜0.01），CD8+水平較治療前降低（P＜0.01），而對照組患者僅T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平較治療前升高（P＜0.05或P＜0.01），CD8+、CD4+/CD8+及NK水平均較治療前降低（P＜0.01）；組間比較，觀察組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組鼻咽癌放療患者治療后放射性唾液腺損傷程度比較Table 2 Comparison of the degree of radioactive salivary gland injury between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients after treatment [例（%）]

表3 2組鼻咽癌放療患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比較Table 3 Comparison of saliva flow rate and amylase secretion rate between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表3 2組鼻咽癌放療患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比較Table 3 Comparison of saliva flow rate and amylase secretion rate between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60唾液流速/（mL·10 min-1）治療前0.75±0.08 0.74±0.10 0.605 0.546治療后0.35±0.05①0.16±0.08①②15.600 0.001 t值32.843 35.082 P值0.001 0.001淀粉酶分泌速度/（U×103·min-1）治療前249.55±33.54 237.98±31.96 1.934 0.055治療后112.27±21.54①75.64±8.21①②12.309 0.001 t值26.677 38.108 P值0.001 0.001

表4 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+水平比較Table 4 Comparison of CD3+and CD4+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表4 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+水平比較Table 4 Comparison of CD3+and CD4+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60 CD3+/%治療前56.47±5.14 55.97±4.98 0.541 0.589治療后58.91±5.27①65.87±5.41②③7.138 0.001 t值2.536 10.429 P值0.013 0.001 CD4+/%治療前35.68±4.14 37.14±4.98 1.746 0.083治療后38.64±5.13②43.22±4.98②③4.962 0.001 t值3.478 6.687 P值0.001 0.001

表5 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細(xì)胞CD8+、CD4+/CD8+水平比較Table 5 Comparison of CD8+and CD4+/CD8+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s）

表5 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細(xì)胞CD8+、CD4+/CD8+水平比較Table 5 Comparison of CD8+and CD4+/CD8+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60 CD8+/%治療前25.78±1.47 25.61±1.26 1.080 0.282治療后24.44±1.23①20.98±1.14①②15.981 0.001 t值5.415 21.107 P值0.001 0.001 CD4+/CD8+治療前1.52±0.24 1.51±0.22 1.746 0.083治療后1.49±0.18①1.78±0.21①②8.122 0.002 t值3.478 6.877 P值0.001 0.001

表6 2組鼻咽癌放療患者治療前后自然殺傷細(xì)胞（NK）水平比較Table 6 Comparison of natural killer（NK）levelbetween the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表6 2組鼻咽癌放療患者治療前后自然殺傷細(xì)胞（NK）水平比較Table 6 Comparison of natural killer（NK）levelbetween the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例54 54治療前30.75±4.11 30.56±4.25 0.249 0.804治療后28.14±3.98①35.74±4.12①②10.277 0.001 t值3.534 6.779 P值0.001 0.001

2.6 2組患者治療前后生活質(zhì)量生理健康及心理健康評分比較

表7結(jié)果顯示：治療前，2組患者生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表7 2組鼻咽癌放療患者治療前后生活質(zhì)量生理健康及心理健康評分比較Table 7 Comparison of physiologicalhealth scores and mentalhealth scores of quality of life in the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s，分）

表7 2組鼻咽癌放療患者治療前后生活質(zhì)量生理健康及心理健康評分比較Table 7 Comparison of physiologicalhealth scores and mentalhealth scores of quality of life in the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60生理健康治療前62.45±4.23 62.78±3.98 1.963 0.052治療后71.32±4.14①78.41±4.04①②9.494 0.001 t值11.608 21.348 P值0.001 0.001心理健康治療前37.43±4.11 38.89±4.55 1.844 0.068治療后45.39±4.59①53.47±4.89①②9.332 0.001 t值10.007 16.908 P值0.001 0.001

3 討論

急性口咽黏膜反應(yīng)是鼻咽癌放療過程中最常見的并發(fā)癥，一般于放療20～30 Gy時出現(xiàn)，且放射劑量的大小，決定了黏膜損傷程度的輕重[11]。臨床多采用放療結(jié)合補充維生素治療，但其放療后，會使毛細(xì)血管損傷，出現(xiàn)局部循環(huán)障礙，黏膜水腫、充血，唾液腺受損，導(dǎo)致唾液分泌障礙[12]。其次，腫瘤患者的各器官功能低下，免疫力下降，口腔黏膜病變。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，鼻咽癌屬“失榮”“鼻淵”“鼻痔”等范疇，發(fā)病機制與機體內(nèi)外多種因素有關(guān)，正氣不足或飲食不節(jié)、情志不遂均可引起臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血瘀滯，進(jìn)而形成癌腫；而中醫(yī)認(rèn)為放射治療屬火毒熱邪，火熱之毒易耗傷陰津，引起陰津耗損，久之則導(dǎo)致正氣虧損、氣陰兩傷。熱毒壅堵經(jīng)脈可致血瘀，血瘀痰結(jié)可致喉痹，故鼻咽癌患者放療后常出現(xiàn)口干、咽喉腫痛、吞咽困難。因此，臨床上當(dāng)以清熱解毒、養(yǎng)陰生津、利咽通竅為治療法則。

本研究中的清熱利咽湯由麥冬、天冬、茯苓、生地黃、白花蛇舌草、黃芪、黨參、北沙參、玄參、牡丹皮、天花粉、金銀花、菊花、半枝蓮、白芷、桔梗、甘草等中藥組成，具有清熱解毒、養(yǎng)陰生津、利咽通竅之功效，用于治療鼻咽癌放療后的陰虛內(nèi)熱型患者，療效確切[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[13-15]表明，清熱利咽湯中麥冬、天冬可提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞的功能；同時，麥冬具有促進(jìn)機體免疫力和增強抗炎的作用，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬而發(fā)揮抗腫瘤作用；生地黃可增強淋巴細(xì)胞的增殖能力與殺傷細(xì)胞的活力，生地黃含有的梓醇成分屬于一種耐熱DNA聚合酶抑制劑，能有效抑制惡性腫瘤的病情發(fā)展；玄參具有抗炎、促進(jìn)免疫功能恢復(fù)及抗腫瘤的作用；白花蛇舌草水提物對鼻咽癌細(xì)胞有一定放療增敏作用；茯苓多糖能通過促進(jìn)機體免疫力提高活化淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療8周后，觀察組在急性放射性口咽黏膜損傷程度上較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因清熱利咽湯中的桔梗、白芷、甘草作用于機體后可達(dá)利咽通竅功效，故觀察組患者治療后的口咽黏膜損傷程度要明顯輕于對照組。在放射性唾液腺損傷反應(yīng)上，觀察組患者的放射性唾液腺損傷程度較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因清熱利咽湯中的金銀花、菊花、白花蛇舌草、半枝蓮具有清熱解毒功效，麥冬、天冬、北沙參、天花粉、生地黃具有養(yǎng)陰生津功效，故觀察組患者治療后唾液腺損傷程度要明顯輕于對照組。

鼻咽癌患者在放療后常出現(xiàn)急性口咽黏膜反應(yīng)，其發(fā)生率可高達(dá)80%以上[2]，因放射線的電離破壞作用，臨床表現(xiàn)為黏膜潰瘍、充血水腫，甚至黏膜壞死、舌體生瘡，患者常出現(xiàn)吞咽困難、咽喉腫痛而不愿進(jìn)食、免疫力降低。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，2組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因清熱利咽湯中的黨參、黃芪可健脾益氣、增強機體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，故觀察組患者治療后的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分明顯高于對照組。

鼻咽癌患者T淋巴細(xì)胞免疫功能狀態(tài)與其預(yù)后有密切的關(guān)系[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷細(xì)胞（NK）水平較治療前升高（P＜0.01），CD8+水平較治療前降低（P＜0.01），而對照組患者僅T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平較治療前升高（P＜0.05或P＜0.01），CD8+、CD4+/CD8+及NK水平均較治療前降低（P＜0.01）；組間比較，觀察組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。表明鼻咽癌放療患者經(jīng)維生素B12聯(lián)合清熱利咽湯治療后，可有效增強患者的機體免疫力。

綜上所述，鼻咽癌放療患者經(jīng)維生素B12聯(lián)合清熱利咽湯治療后，可有效減輕患者的急性口咽黏膜反應(yīng)和放射性唾液腺的損傷，增強患者的機體免疫力，緩解放療后帶來的放射反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。