許斌，李文婷，陶承志，王羽超

（1.南京市胸科醫(yī)院，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇南京 210029）

肺癌是常見(jiàn)惡性腫瘤疾病，多發(fā)于男性。有調(diào)查研究[1]指出，男性肺癌發(fā)病率以及死亡率在惡性腫瘤中位居第1位。還有調(diào)查研究[2]指出，根據(jù)2015年我國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示有430萬(wàn)新發(fā)惡性腫瘤患者，其中73.3萬(wàn)患者是晚期肺癌咯血患者；2015年我國(guó)因惡性腫瘤死亡的患者超過(guò)219萬(wàn)，其中61萬(wàn)患者是晚期肺癌咯血患者。肺癌有小細(xì)胞癌以及非小細(xì)胞癌兩種類型，其中最常見(jiàn)的是非小細(xì)胞癌。因肺癌患者早期無(wú)明顯癥狀，所以多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)期[3]。因此，這一類晚期肺癌咯血患者主要通過(guò)化療控制疾病發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。從化療情況看，鉑類藥物+第三代化療藥物屬于國(guó)際公認(rèn)的晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。多西他賽屬于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的肺癌的一線、二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，也是多年來(lái)僅有的一個(gè)二線藥物[5]。既往臨床單一應(yīng)用多西他賽治療肺癌，但療效并不理想。順鉑是鉑類藥物中應(yīng)用價(jià)值較高的一種化療藥物。有研究指出，隨著中醫(yī)藥在晚期肺癌咯血患者治療中的應(yīng)用，大黃涼血湯表現(xiàn)出較好的療效與安全性。因此，本研究選取2017年6月到2020年6月期間我院收治的80例晚期肺癌咯血患者作為研究對(duì)象，探討大黃涼血湯在晚期肺癌咯血患者中的臨床治療效果及對(duì)凝血因子的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2017年6月到2020年6月南京市胸科醫(yī)院呼吸科收治的80例晚期肺癌咯血患者作為研究對(duì)象，并基于雙色球分組法將80例晚期肺癌咯血患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各40例患者。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所選患者均滿足《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南（2016版）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)病理學(xué)確診為晚期肺癌咳血；②年齡≥18歲；③功能狀態(tài)評(píng)分（PS）≤1分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月的患者；③對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患者；④存在嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；⑤存在免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病的患者；⑥合并其他惡性腫瘤的患者；⑦無(wú)法配合研究的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 采用含鉑方案治療，對(duì)腺癌化療以培美曲塞+順鉑為主，對(duì)鱗癌化療以紫杉醇脂質(zhì)體或多西他賽或白蛋白紫杉醇+順鉑為主。培美曲塞、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽、白蛋白紫杉醇等按照75 mg·m-2·次-1劑量靜脈注射給藥，每周用藥1次，3周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程。順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813）按0.75 mg/次、每天2次的頻率給藥，3周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程。并于4個(gè)月后評(píng)估臨床治療效果。

1.3.2 研究組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合大黃涼血湯治療：①化療方案同對(duì)照組。②中藥治療。大黃涼血湯的方藥組成：大黃6 g、炙甘草8 g、太子參10 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、黃芪12 g、浙貝母15 g、桔梗6 g、生薏苡仁20 g。上述中藥均由南京市胸科醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，常規(guī)煎取200 mL，分早晚2次服用，持續(xù)用藥4個(gè)月后評(píng)估臨床治療效果。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 炎性因子指標(biāo)檢測(cè) 抽取患者空腹靜脈血5 mL置于10 mL無(wú)菌的離心管中，離心處理后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平進(jìn)行檢測(cè)。觀察2組患者治療前后PCT、CRP等炎性因子水平的變化情況。

1.4.2 藥物毒副作用發(fā)生情況 毒副作用包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制等。由醫(yī)護(hù)人員統(tǒng)計(jì)2組患者化療期間的毒副作用發(fā)生情況。

1.4.3 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測(cè) 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)包括癌胚抗原（CEA）、骨膠素（CY211）、糖類抗原125（CA125）。于治療前后分別抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，并以2 000 r/min的速度進(jìn)行離心分離，獲取上層血清，采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)。觀察2組患者治療前后CEA、CY211、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平的變化情況。

1.4.4 凝血因子指標(biāo)檢測(cè) 應(yīng)用全自動(dòng)血凝儀（型號(hào)：Sysmex）對(duì)血小板計(jì)數(shù)（PLT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）水平進(jìn)行檢測(cè)。觀察2組患者治療前后PLT、PT、APTT水平的變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較研究組40例患者中，男20例，女20例；年齡范圍40～85歲，平均（67.85±7.54）歲；患病時(shí)間2～13個(gè)月，平均（7.72±4.57）個(gè)月；其中，腺癌21例，鱗癌19例；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期21例。對(duì)照組40例患者中，男18例，女22例；年齡范圍40～85歲，平均（66.86±6.36）歲；患病時(shí)間3～13個(gè)月，平均（7.99±4.64）個(gè)月；其中，腺癌23例，鱗癌17例；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期22例。2組患者的性別、年齡、病程、病理類型、臨床分期等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后炎性因子水平比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PCT、CRP等炎性因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PCT、CRP等炎性因子水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組晚期肺癌咯血患者治療前后炎性因子水平比較Table 1 Comparison of the levels of inflammatory factors in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表1 2組晚期肺癌咯血患者治療前后炎性因子水平比較Table 1 Comparison of the levels of inflammatory factors in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例40 40 PCT/（ng·mL-1）治療前7.32±2.63 7.44±2.27 1.576＞0.05治療后2.31±1.69①②5.23±1.85①14.328＜0.05 CRP/（mg·L-1）治療前22.44±2.35 22.18±2.46 1.532＞0.05治療后12.53±2.22①②16.25±2.68①13.867＜0.05

2.3 2組患者的藥物毒副作用發(fā)生情況比較表2結(jié)果顯示：研究組患者的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和骨髓抑制等藥物毒副作用發(fā)生情況均明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CEA、CY211、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CEA、CY211、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后凝血因子水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PLT、PT、APTT等凝血因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PLT水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），PT、APTT水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組對(duì)PLT水平的升高作用及對(duì)PT、APTT水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組晚期肺癌咯血患者藥物毒副作用發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of the incidence of drug toxic and side effects in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer [例（%）]

表3 2組晚期肺癌咯血患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of tumor marker levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表3 2組晚期肺癌咯血患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of tumor marker levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例40 40 CEA/（ng·mL-1）治療前58.12±5.39 58.25±5.48 0.119 0.54治療后11.05±2.95①②21.34±3.46①5.443 0.01 CY211/（ng·mL-1）治療前20.20±2.31 20.27±2.35 0.498 0.56治療后9.67±1.42①②13.87±2.01①8.476 0.01 CA125/（U·mL-1）治療前97.04±8.97 97.10±9.01 0.237 0.69治療后36.54±4.32①②51.87±6.17①6.376 0.01

表4 2組晚期肺癌咯血患者治療前后凝血因子水平比較Table 4 Comparison of coagulation factor levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表4 2組晚期肺癌咯血患者治療前后凝血因子水平比較Table 4 Comparison of coagulation factor levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)/例40 40 PLT/（×109·L-1）治療前51.74±14.32 51.94±14.66 0.854＞0.05治療后69.55±26.53①95.37±29.42①②13.962＜0.05 PT/s治療前18.23±1.35 18.35±1.27 1.857＞0.05治療后15.22±0.64①13.43±0.58①②13.754＜0.05 APTT/s治療前42.38±2.53 42.14±2.65 0.895＞0.05治療后38.88±1.74①33.75±1.22①②15.238＜0.05

3 討論

肺癌是臨床最常見(jiàn)的腫瘤類型，有調(diào)查研究指出，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率比小細(xì)胞肺癌發(fā)病率高出4～5倍。導(dǎo)致肺癌的發(fā)生因素很多，其中吸煙是導(dǎo)致肺癌發(fā)病的主要原因[7]。從治療方案可以看出，對(duì)于早、中期非小細(xì)胞肺癌，臨床多通過(guò)手術(shù)切除腫瘤病灶達(dá)到治療目的。在實(shí)際治療過(guò)程中，可能會(huì)給予一段時(shí)間的放化療，通過(guò)綜合療法進(jìn)一步提高臨床治療效果，加強(qiáng)對(duì)腫瘤病灶的控制，延緩患者的病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[8]。

臨床治療晚期肺癌咯血時(shí)，多采用以化療為主的聯(lián)合治療方案。晚期肺癌咳血患者采用含鉑化療方案治療有效，已經(jīng)被多種研究證實(shí)。臨床有研究[9]指出，含鉑兩藥聯(lián)合化療方案的臨床治療效果與用藥后生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一用藥化療治療，但是兩藥同時(shí)應(yīng)用的基礎(chǔ)上增加第三種化療藥物，并不能有效改善臨床治療效果，無(wú)法進(jìn)一步提高患者的臨床治療有效率及病情控制率，也無(wú)法有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。因此，不建議在含鉑兩藥聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)上增加第三種化療藥物治療。順鉑屬于第一代金屬鉑類絡(luò)合物，也是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，具有較廣的抗瘤譜，并且可對(duì)厭氧細(xì)胞發(fā)揮理想的殺傷作用，同時(shí)還有放療增敏效果。順鉑分子中存在的中心鉑原子其實(shí)就是藥物發(fā)揮抗腫瘤貢獻(xiàn)的關(guān)鍵部分，鉑原子可通過(guò)與DNA的有效交聯(lián)，繼而有效抑制DNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，促使DNA鏈有效斷裂，從而抑制細(xì)胞有絲分裂的過(guò)程。再者，中心鉑原子還可通過(guò)和蛋白質(zhì)進(jìn)行交聯(lián)，有效抑制DNA復(fù)制，繼而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥，可與人體微管蛋白進(jìn)行有效結(jié)合，促使微管蛋白逐漸轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定微管，并利用抑制人體微管中的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)影響微管束的產(chǎn)生與微管的固定功能，繼而抑制人體腫瘤細(xì)胞有絲分裂，最后達(dá)到抗腫瘤的目的。但是，從藥理作用可以看出，多西他賽雖然屬于紫杉醇類藥物，但與紫杉醇比較，這種抗腫瘤藥物的藥物毒性明顯更低，藥物效果明顯更優(yōu)，藥用價(jià)值明顯更高[10]。

隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善化療治療晚期肺癌咳血患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量方面具有較好的應(yīng)用效果，能夠延緩腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，對(duì)于延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間具有重要影響[11]。中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)晚期肺癌咯血的病名，但可將其歸屬于“肺積”“虛勞”的范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為，該病的發(fā)生與正氣虧虛和外邪入侵有關(guān)，加之受六淫邪氣、飲食不潔等因素的影響，導(dǎo)致腑臟功能失調(diào)，引起肺失宣降、氣血瘀滯[12]?！吨T病源候論》中記載：“陰陽(yáng)不和，腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也?！币虼?，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為采取滋陰補(bǔ)腎、解毒化瘀的原則治療能夠達(dá)到較好的療效。

本研究的研究組所用的大黃涼血湯中，以大黃、牡丹皮為方中之君藥，具有清熱解毒、祛瘀攻積、瀉火涼血之功效；甘草性平味甘，具有清熱解毒、補(bǔ)腎益氣的功效；太子參性平味苦，具有補(bǔ)益肝脾、益氣活血生津的功效；白術(shù)性溫味甘，具有健脾益氣、利水化痰的功效；茯苓性平味甘，具有利水滲濕、健脾和胃的功效；黃芪性溫味甘，具有益氣固表、收斂生肌的功效；浙貝母性寒味苦，具有清熱解毒、化痰散結(jié)的功效；生薏苡仁為方中佐藥，能輔助君臣扶正氣、清熱解毒、健脾排膿。桔梗為方中使藥，歸肺經(jīng)，能夠在引藥歸經(jīng)的同時(shí)祛痰排膿。諸藥合用，能夠達(dá)到平衡陰陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、解毒散結(jié)的功效[13]。相關(guān)臨床研究也表明，大黃涼血湯的組成藥物可有效治療晚期肺癌咳血患者[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性因子水平均明顯低于對(duì)照組，而白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明，晚期肺癌咳血與炎性反應(yīng)具有明顯相關(guān)性，炎性反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重患者出血。對(duì)患者進(jìn)行大黃涼血湯治療，能夠明顯降低PCT和CRP水平，對(duì)應(yīng)激過(guò)程和機(jī)體炎性反應(yīng)具有較好改善作用，同時(shí)有利于降低不良反應(yīng)，提高治療安全性，降低治療風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

通過(guò)凝血功能檢測(cè)可對(duì)患者出血癥狀進(jìn)行有效監(jiān)控，并可進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者的臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，研究組活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）水平明顯低于對(duì)照組，血小板計(jì)數(shù)（PLT）明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果表明，大黃涼血湯治療有利于改善患者凝血功能，降低出血發(fā)生率，進(jìn)而有利于患者病情恢復(fù)和生活質(zhì)量提升，與陳小凱等[15]通過(guò)分析名中醫(yī)王昌俊治療肺癌用藥規(guī)律所得出的結(jié)論相一致。

此外，本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的癌胚抗原（CEA）、骨膠素（CY211）、糖類抗原125（CA125）等腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CEA為人胚胎特異性抗原，CY211為上皮細(xì)胞支架蛋白，是臨床輔助確診肺癌的腫瘤標(biāo)志物，其動(dòng)態(tài)變化和惡性腫瘤的臨床治療效果、病情進(jìn)展以及病灶轉(zhuǎn)移存在密切關(guān)系。結(jié)果表明，大黃涼血湯治療有利于改善晚期肺癌咳血患者的腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，大黃涼血湯治療晚期肺癌咳血，可有效改善患者凝血功能，降低炎性因子水平，維持正常生命體征，同時(shí)可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者預(yù)后，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。