蔣巧紅

（浙江美陽國(guó)際工程設(shè)計(jì)有限公司上海分公司，上海 201103）

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法，這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過優(yōu)化改良，在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準(zhǔn)、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。截止2021年6月，國(guó)內(nèi)只有復(fù)星凱特生物公司的CD19靶點(diǎn)自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品上市注冊(cè)申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。但研發(fā)賽道早已熱鬧起來，已有兩款CAR-T 產(chǎn)品完成了三期臨床試驗(yàn)，進(jìn)入等待上市審批階段。數(shù)據(jù)顯示，全球CAR-T 臨床試驗(yàn)數(shù)量已高達(dá)700 余項(xiàng)，截至2021年3月，我國(guó)已正式開展臨床試驗(yàn)148 項(xiàng)，僅次于美國(guó)，共涉及CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品131 個(gè)。

據(jù)從艾美達(dá)公共數(shù)據(jù)庫獲得的信息，截至2021年10月30日，我國(guó)共有13 款CAR-T 藥物進(jìn)入1、2 期臨床研究階段，共12 家企業(yè)（包括合作企業(yè)），涉及南京傳奇生物、合源生物（天津）、上海明聚生物、上海科技制藥、北京妙藝醫(yī)療、南京馴鹿醫(yī)療、華道（上海）生物、上海細(xì)胞治療集團(tuán)、成都銀河生物、北京馬力喏生物、科濟(jì)生物、深圳普瑞金生物，3 期臨床階段暫時(shí)空白。未來，免疫細(xì)胞治療將成為一片紅海市場(chǎng)，早一步上市的產(chǎn)品可占有搶占市場(chǎng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。若能先外資企業(yè)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市，更有利于在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立足。故各大企業(yè)在優(yōu)先“保證研發(fā)速度領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，搶占市場(chǎng)份額”的考慮下，各大企業(yè)在投資建設(shè)CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)線時(shí)，希望生產(chǎn)線能快速建立。故一般都會(huì)選擇在已建廠房?jī)?nèi)進(jìn)行改造CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)線，以縮短硬件設(shè)施建立的時(shí)間。

1 實(shí)際案例分析

選擇多少層高的已建成廠房合適做CAR-T 生產(chǎn)線廠房，通過一些實(shí)際案例，得出了一些經(jīng)驗(yàn)，希望將這些經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分享，對(duì)今后類似項(xiàng)目的選址有一些參考作用。

下面給出兩個(gè)實(shí)際案例看一看實(shí)際層高對(duì)CAR-T 生產(chǎn)線的影響。

例1：上海某生物科技有限公司張江新建實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目利用上海市浦東新區(qū)康南路中試樓，此廠房為已建丙類工業(yè)廠房，共三層。南北長(zhǎng)約60.24 m，東西長(zhǎng)約32.24 m，建筑面積約為1 942.13 m2，層高約7.5 m。在此廠房二層內(nèi)布置了包括CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備車間、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室、倉庫和配套的公用工程與公共設(shè)施。根據(jù)工藝生產(chǎn)流程的特點(diǎn)，空調(diào)系統(tǒng)分區(qū)布置圖如圖2所示。

例2：天津某生物科技有限公司細(xì)胞藥物研究實(shí)驗(yàn)室改造項(xiàng)目選址在天津?yàn)I海高新區(qū)華苑產(chǎn)業(yè)園區(qū)，在園區(qū)已建5 號(hào)樓內(nèi)進(jìn)行改造，建設(shè)一座細(xì)胞藥物研究實(shí)驗(yàn)室，用于CAR-T 細(xì)胞藥物的生產(chǎn)。本車間共三層，一層層高5.4 m，二、三層層高4.5 m，建筑共三層，其中一層為車間倉儲(chǔ)、車間辦公、配套公用設(shè)施；二層為CAR-T 制備車間；三層為質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室及空調(diào)機(jī)房。根據(jù)工藝生產(chǎn)流程的特點(diǎn)，二層/三層生產(chǎn)車間空調(diào)系統(tǒng)分區(qū)布置圖如圖3和圖4所示。

圖3 二層空調(diào)分區(qū)平面圖Fig.3 Second floor air conditioning zoning plan

圖4 三層空調(diào)分區(qū)平面圖Fig.4 Third floor air conditioning zoning plan

以上兩個(gè)案例均已安裝完成，并且已經(jīng)通過GMP 的驗(yàn)證。但在其過程中，不同的層高帶來了不同的效果。

2 CAR-T 廠房層高利弊分析

2.1 適當(dāng)?shù)膶痈哂欣谶x擇合適的風(fēng)管、風(fēng)速，減少空調(diào)系統(tǒng)阻力，節(jié)約能耗

一般CAR-T 制備車間均為B 級(jí)+C 級(jí)的潔凈級(jí)別，此時(shí)，C 級(jí)換氣次數(shù)≥25 次/h，而B 級(jí)換氣次數(shù)≥50 次/h[1]。

兩個(gè)項(xiàng)目生產(chǎn)車間空調(diào)系統(tǒng)參數(shù)對(duì)比表見表1。

表1 生產(chǎn)車間空調(diào)系統(tǒng)參數(shù)對(duì)比表Tab.1 Comparison of parameters of air conditioning system in production workshop

從對(duì)比的表格中可以看出：

上海某生物公司生產(chǎn)廠房對(duì)風(fēng)管管徑大小的選擇余地更大，更有利于減小風(fēng)管風(fēng)速，降低系統(tǒng)的阻力，對(duì)風(fēng)機(jī)耗電的節(jié)約有更好的效果。

而天津某生物公司生產(chǎn)廠房為4.5 m，為安裝好風(fēng)管，風(fēng)管不得不選擇非標(biāo)規(guī)格，并且風(fēng)速普遍偏高，風(fēng)機(jī)耗電功率更大。同時(shí)，由于風(fēng)速的增大，空調(diào)系統(tǒng)的噪聲增大。為了保證潔凈室內(nèi)噪聲要求，不得不在風(fēng)管上設(shè)置消聲裝置。消聲裝置的設(shè)置使得風(fēng)管系統(tǒng)的阻力更大。

2.2 適當(dāng)?shù)膶痈吒欣诠艿赖囊?guī)劃布局，更有利于系統(tǒng)的調(diào)試、維護(hù)運(yùn)行

根據(jù)CAR-T 廠房的性質(zhì)，一般選擇丙類生產(chǎn)廠房。按GB 50016—2014（2018年版）《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》[2]及GB 51251—2017《建筑防煙排煙系統(tǒng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》[3]、GB 50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》[4]，吊頂內(nèi)不但布置有空調(diào)送風(fēng)管、回風(fēng)管、排風(fēng)管，還需要考慮消防排煙的排煙及排煙補(bǔ)風(fēng)系統(tǒng)的風(fēng)管。

根據(jù)兩個(gè)公司生產(chǎn)車間層高，上海某生物公司車間吊頂夾層內(nèi)高度規(guī)劃如圖5所示。

圖5 吊頂夾層內(nèi)高度規(guī)劃（1）Fig.5 Height planning in ceiling interlayer (1)

天津某生物公司車間吊頂夾層內(nèi)高度規(guī)劃如圖6所示。

圖6 吊頂夾層內(nèi)高度規(guī)劃（2）Fig.6 Height planning in ceiling interlayer (2)

從兩張吊頂內(nèi)空間管理風(fēng)管規(guī)劃圖片來看，上海某生物公司生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)層高達(dá)到7.5 m，各管道布置層次分明，在風(fēng)管施工階段提供了極大的便利性，大大縮短了施工周期，此項(xiàng)目施工期限只用了短短的3 個(gè)多月。同時(shí)，此項(xiàng)目在吊頂內(nèi)設(shè)置了檢修馬道，也為日后的檢修提供了方便。

反觀天津某生物公司因?qū)痈咧挥?.5 m，吊頂夾層內(nèi)風(fēng)管布置沒有明顯的分層，各專業(yè)管道均有疊加交叉。這個(gè)情況使得施工相當(dāng)困難，施工周期大大延長(zhǎng)。此項(xiàng)目施工周期用了將近1年的時(shí)長(zhǎng)。后期檢修空間幾乎沒有，檢修相當(dāng)困難。

2.3 適當(dāng)?shù)膶痈哂欣谑覂?nèi)差壓的調(diào)節(jié)。

兩次項(xiàng)目均為C+A 級(jí)或是B+A 級(jí)潔凈要求，故要求室內(nèi)壓差能自動(dòng)調(diào)節(jié)控制，設(shè)計(jì)時(shí)均在送風(fēng)管上設(shè)置了定風(fēng)量閥，回（排）風(fēng)管上設(shè)置了變風(fēng)量閥。

上海某生物公司生產(chǎn)廠房因吊頂夾層內(nèi)空間足夠，不管是在橫管上安裝、還是在豎管上安裝，均能完全滿足變風(fēng)量閥前5D 后3D 的直管段要求，變風(fēng)量閥能更穩(wěn)定地運(yùn)行，調(diào)節(jié)精度更好。項(xiàng)目完成后調(diào)試工作開展很順利。

而天津某生物公司生產(chǎn)廠房為使變風(fēng)量閥能順利安裝，風(fēng)管布置均利用了土建梁的高差，不但使得風(fēng)管彎頭相當(dāng)多，風(fēng)管內(nèi)靜壓差不穩(wěn)定；也無法滿足變風(fēng)量閥前5D 后3D 的直管段的安裝要求，使得風(fēng)量閥調(diào)節(jié)精度受到影響。從而使得室內(nèi)壓差在調(diào)試時(shí)非常不穩(wěn)定，往往在系統(tǒng)剛調(diào)試好兩三天后就會(huì)出現(xiàn)壓差混亂的現(xiàn)象，后經(jīng)過不斷的修改調(diào)整，才終于滿足驗(yàn)收要求。因此還將整個(gè)項(xiàng)目周期延長(zhǎng)了很多。

2.4 適當(dāng)?shù)膶痈哂欣谑覂?nèi)工藝平面的布局

根據(jù)CAR-T 細(xì)胞的治療流程（見圖1[2]），其生產(chǎn)CAR-T 細(xì)胞的制備車間（分離與激活、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增、制劑、檢驗(yàn)放行[3]）均需要在潔凈生產(chǎn)環(huán)境中完成。CAR-T 細(xì)胞治療生產(chǎn)區(qū)域?yàn)锽 級(jí)潔凈區(qū)域，生產(chǎn)輔助區(qū)域?yàn)镃 級(jí)潔凈區(qū)域。CAR-T 細(xì)胞治療生產(chǎn)設(shè)備大多為小型落地設(shè)備，如：培養(yǎng)箱、搖瓶、離心機(jī)、生物安全柜等，一般要求潔凈室內(nèi)凈高不低于2.8 m，而設(shè)置有生物安全柜的房間則要求3 m。

圖1 CAR-T 細(xì)胞治療流程Fig.1 CAR-T cell therapy protocol

從兩個(gè)項(xiàng)目的吊頂夾層內(nèi)高度規(guī)劃圖可以看出，上海某生物公司CAR-T 生產(chǎn)廠房層高足夠，潔凈室吊頂高度能滿足工藝基本高度上的要求。而天津某生物公司CAR-T 生產(chǎn)廠房只能保證潔凈室內(nèi)吊頂高度2.6 m；在工藝布局時(shí)，為彌補(bǔ)空間的不足利用了梁間的高差，將生產(chǎn)單元布置在一個(gè)跨柱內(nèi)，由此引起布局上的困難或造成流線的不順暢。

3 結(jié)論

一般CAR-T 制備車間均為B 級(jí)+C 級(jí)的潔凈級(jí)別，此時(shí)，C 級(jí)換氣次數(shù)≥25 次/h，而B 級(jí)換氣次數(shù)≥50 次/h[1]，因此系統(tǒng)風(fēng)量均比較大。CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)都屬于定制化、個(gè)性化生產(chǎn)，故服務(wù)于每個(gè)生產(chǎn)單元的空調(diào)系統(tǒng)均需獨(dú)立布置，就使得空調(diào)系統(tǒng)數(shù)量相對(duì)比較多。根據(jù)我們已經(jīng)完成的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，在吊頂空間內(nèi)，風(fēng)管會(huì)出現(xiàn)疊層的現(xiàn)象；同時(shí)還需要考慮消防排煙管道、消防噴淋管、電纜橋架及工藝管道的布置，合理的管道標(biāo)高規(guī)劃分層如圖7所示。

圖7 吊頂夾層內(nèi)高度規(guī)劃（3）Fig.7 Height planning in ceiling interlayer (3)

在吊頂內(nèi)，需要保證排煙風(fēng)管和一層送風(fēng)、回風(fēng)（排風(fēng)）管道的鋪設(shè)高度。當(dāng)有系統(tǒng)風(fēng)管疊加時(shí)，可以在此空間內(nèi)錯(cuò)層布置主管，此吊頂高度在各功能間送、回（排）風(fēng)上安裝定、變風(fēng)量閥（長(zhǎng)度在800～1 200 mm）也是足夠的。如此能很好的規(guī)劃布置、安裝風(fēng)管，也便于施工、維護(hù)；同時(shí)也不會(huì)使得層高過高而造成土建的浪費(fèi)。

綜上所述，CAR-T 細(xì)胞藥物的生產(chǎn)線在尋找已建廠房時(shí)，層高≥6.5 m 的丙類工業(yè)廠房為最佳。