唐佳麗，馬迪，肖中元，王永紅，程永剛，彭力，郭偉

（西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400000）

維生素B2片主要用于防治口角炎、唇炎、舌炎、眼結(jié)膜炎和陰囊炎等，其常見的制備方法有濕法制粒。曾有報道采用濕法制粒制備維生素B2片，其處方為維生素B2、淀粉、糊精、蔗糖、硬脂酸鎂，乙醇，所制片劑溶出度為75%～78%[1]。另有采用濕法制粒法，原輔料有維生素B2、淀粉、硬脂酸鎂、蔗糖、淀粉漿，所制片劑于20 min 溶出值大于標(biāo)示量的75%，但該方法制備工藝時間長且工藝步驟復(fù)雜[2]。另有專利報道了一種提高維生素B2片溶出的制備方法，其原輔料材料主要有：維生素B2、乳糖一水合物、聚維酮K30、硬脂酸鎂等，所制樣品為快速溶出[3]。大部分片劑仍采用濕法制粒工藝，依靠加入調(diào)節(jié)黏合劑的類型和用量制備適宜的軟材，用來提高溶解速率，因此掌握黏合劑的種類和用量與藥物的溶出密切相關(guān)。有報告發(fā)現(xiàn)聚維酮能通過促進(jìn)水分濕潤顆粒而滲入片劑內(nèi)部，有利于藥物溶出[4]。羥丙甲纖維素可作為復(fù)合黏合劑或單獨黏合劑用于片劑的制粒，它可以提高顆粒的可壓性，改善片劑的崩解和溶出。解崩劑吸水產(chǎn)生膨脹力，使片劑內(nèi)部結(jié)合力瓦解、溶出加快。羧甲基纖維素鈣作為藥用輔料，具有黏結(jié)力適中、表觀密度高、穩(wěn)定性好、無毒無副作用等特點，可賦予藥劑良好的崩解性，比羧甲基纖維素鈉優(yōu)越點，在發(fā)達(dá)國家的片劑生產(chǎn)中廣泛使用[5]。藥物在體內(nèi)的吸收、利用效率與其溶出有直接關(guān)系，因此對制劑的質(zhì)量評價一般通過測定溶出來體現(xiàn)。溶出度的測定對制劑的研究有極大的推動作用，不僅有效控制了藥物的質(zhì)量，還有助于處方設(shè)計開發(fā)。

綜上所述，本研究結(jié)合參考文獻(xiàn)以及以往研究初步擬定了原輔料處方，所涉及的輔料也均為口服固體制劑中常見輔料。維生素B2片將采用濕法制粒工藝制備，通過溶出度的檢測篩選出合適的黏合劑和崩解劑，制備出符合非?？焖偃艹鰳?biāo)準(zhǔn)的維生素B2片。

1 材料與儀器

維生素B2、一水乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚維酮K30、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂、JD200-3 電子天平、ME204T/02 電子天平、SHK—6 濕法制粒機(jī)、YK—60 搖擺制粒機(jī)、DPL-Ⅱ多功能制粒制丸包衣機(jī)、SZL-125B 錐形濕整粒機(jī)、SYH—10 非標(biāo)三維運動混合機(jī)、DP30A 單沖壓片機(jī)、YPD-200C 硬度測定儀、RC12AD 智能溶出試驗儀。

2 方法與結(jié)果

2.1 試驗處方

本試驗的原輔料主要有：維生素B2、一水乳糖、羧甲基纖維素鈣、聚維酮K30、微晶纖維素、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂。本試驗在此原輔料基礎(chǔ)上對輔料粘合劑和崩解劑進(jìn)行研究，考察對制劑溶出度的影響。詳細(xì)處方如表1所示。

表1 維生素B2 片處方Tab.1 The prescription of Vitamin B2 tablets

2.2 樣品制備

2.2.1 制漿后濕法制粒

聚維酮K30 用純化水制備成所需濃度備用。稱取處方量維生素B2、一水乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇6000，將粉料移入濕法制粒機(jī)中攪拌3 min。再將配制好的黏合劑適量加入至濕法制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，制粒完成后過篩。將濕顆粒移入多功能制粒制丸包衣機(jī)中干燥，直至顆粒水分為3%時停止干燥。將干顆粒置于整粒機(jī)中整粒。將整粒完成的顆粒與硬脂酸鎂置于混合機(jī)中混勻。對混合顆粒進(jìn)行壓片。

2.2.2 直接加入濕法制粒

稱取處方量維生素B2、一水乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇6000、聚維酮K30，將粉料移入濕法制粒機(jī)中攪拌6 min。再加入純化水至濕法制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，制粒完成后過篩。將濕顆粒移入多功能制粒制丸包衣機(jī)中干燥，直至顆粒水分為3%時停止干燥。將干顆粒置于整粒機(jī)中整粒。將整粒完成的顆粒與硬脂酸鎂置于混合機(jī)中混勻。對混合顆粒進(jìn)行壓片。

對合格自制樣品進(jìn)行溶出度檢測，檢測方法參照《中國藥典》2020年版二部。

2.3 黏合劑用量對制劑溶出的影響

聚維酮K30 處方比例為5%，將其配制成濃度為20%的黏合劑，在制劑過程中分別加入30 mL 和40 mL 用量的黏合劑進(jìn)行濕法制粒，采用2.2.1.所述制備方法，其他原輔料用量及制備工藝一致。溶出度檢測結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明：30 mL 的聚維酮K30 比40 mL 聚維酮K30 溶出速度快很多。30 mL聚維酮K30 10 min 的溶出度已達(dá)到85%，屬于非?？焖偃艹觥?/p>

表2 不同黏合劑用量對制劑溶出度的影響Tab.2 Effect of different adhesive dosage on the dissolution degree of the preparation

2.4 不同濃度黏合劑對制劑溶出的影響

聚維酮K30 處方比例為5%，將其配制成濃度為10%和20%的黏合劑采用2.2.1.所述制備方法分別進(jìn)行制粒，其他原輔料用量及制備工藝一致。在試驗過程中發(fā)現(xiàn)制備的顆粒流動性一般。溶出度檢測結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明：10%濃度的聚維酮K30 做黏合劑所制樣品的溶出速度比20%濃度的聚維酮K30 稍快，且均屬于非?？焖偃艹?，兩批樣品在15min 的溶出度均達(dá)到85%以上。

表3 不同濃度黏合劑對制劑溶出度的影響Tab.3 Effect of different concentrations of adhesive on the dissolution of the preparation

2.5 黏合劑加入方式對制劑溶出的影響

黏合劑不制漿直接加入濕法制粒機(jī)中，5%處方比例的聚維酮K30 采用2.2.2 所述制備方法進(jìn)行制粒。在制備過程中發(fā)現(xiàn)黏合劑直接制粒后物料顆粒粒徑變大，比制漿后制粒的顆粒流動性更好。溶出度檢測結(jié)果如表4所示。結(jié)果表明：聚維酮K30 在15 min時溶出均未達(dá)85%。在試驗時發(fā)現(xiàn)兩種自制樣品由于顆粒粒徑變大，在崩解之后溶出杯杯底的沉積現(xiàn)象嚴(yán)重，且在45 min 時兩批自制樣品均未全溶。

表4 黏合劑直接加入對制劑溶出度的影響Tab.4 Effect of the adhesive directly addition method on the dissolution of the preparation

2.6 不同比例微晶纖維素對制劑溶出的影響

調(diào)整微晶纖維素用量，將微晶纖維素的比例由42%降至30%，乳糖比例提高12%，采用2.2.2.所述制備方法進(jìn)行制粒壓片。溶出度檢測結(jié)果如表5所示。結(jié)果表明：30% 微晶纖維素的溶出速度比42%更好，但溶出速度均不理想。試驗過程中依然發(fā)現(xiàn)溶出杯底有沉積現(xiàn)象，在45min 時也未溶完。

表5 不同比例微晶纖維素對制劑溶出度的影響Tab.5 Effect of different proportions of microcrystalline cellulose on the dissolution of the preparation

2.7 崩解劑用量對制劑的影響

取消微晶纖維素，5%處方比例聚維酮K30，和3 種不同處方比例的羧甲基纖維素鈣采用2.2.2.所述制備方法分別進(jìn)行制粒壓片，乳糖可進(jìn)行調(diào)節(jié)，其他處方和工藝保持一致。溶出度檢測結(jié)果如表6所示。結(jié)果表明：3 種比例的羧甲基纖維素鈣所制樣品的溶出速度均較快，10min 的溶出度遠(yuǎn)超過85%，其中15%羧甲基纖維素鈣的溶出最快。溶出過程中發(fā)現(xiàn)在15min 時3 種自制樣品基本全溶，且溶出過程中杯底沒有出現(xiàn)堆積的現(xiàn)象。

表6 不同比例崩解劑對制劑溶出度的影響Tab.6 Effect of different proportions on preparation dissolution

3 討論及分析

通過以上研究可知，在本試驗中采用制漿后濕法制粒，30 mL 用量的聚維酮K30 作為粘合劑時制劑滿足非?？焖偃艹龅囊?；10%濃度的聚維酮K30 做黏合劑所制樣品的溶出速度比20%濃度的聚維酮K30 稍快，且均屬于非?？焖偃艹?。考慮到黏合劑制漿過程較直接加入更復(fù)雜，嘗試黏合劑直接加入制粒的方式，但是黏合劑直接制粒所制樣品在溶出過程中會出現(xiàn)溶出變慢和溶出杯底沉積現(xiàn)象，推測出現(xiàn)這些問題的原因可能是含有微晶纖維素。因此，降低微晶纖維素處方比例進(jìn)行制粒，30%處方比例比原來42%處方比例的溶出更好，說明微晶纖維素的用量可以影響到自制樣品的溶出，但均未能解決溶出變慢和溶出杯底沉積現(xiàn)象。因此考慮將微晶纖維素取消，微晶纖維素用量由乳糖替代后制?？疾毂澜鈩┯昧繉ψ灾茦悠啡艹龆鹊挠绊?，5%處方比例的聚維酮K30 做黏合劑，發(fā)現(xiàn)5%～15%比例的羧甲基纖維素鈣所制樣品均為非?？焖偃艹觯渲?5%羧甲基纖維素鈣溶出最快，15 min 溶出高達(dá)99.4%。本研究通過測定自制合格樣品的溶出度，篩選出合適的黏合劑和崩解劑，研究結(jié)果為進(jìn)一步進(jìn)行處方工藝優(yōu)化提供基礎(chǔ)，為制備出非?？焖偃艹龅木S生素B2片提供參考依據(jù)，從而達(dá)到提高藥品質(zhì)量的目的。