朱翠，張冉冉，楊婷婷，劉廷濤，劉玲玲，嚴翠華，王志浩，陶樹新，李曉婉，吳玉嬌，靳陽，劉學伍

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球共有約7 000萬癲癇患者，其中我國癲癇患者近千萬，僅次于腦血管疾病。大約70%的癲癇患者可以通過抗癇性發(fā)作藥物(anti-seizure medication，ASM)得到充分控制，而20%～30%的患者是抗藥性的，這部分數(shù)量可能被低估。難治性癲癇又稱抗藥性癲癇，國際抗癲癇聯(lián)盟(International Alliance Against Epilepsy，ILAE)2010年將抗藥性癲癇(drug-resistant epilepsy，DRE)定義為2種正確選擇、可耐受的抗癲癇藥，經(jīng)足夠療程及劑量藥物治療(單藥或聯(lián)合用藥)仍未能控制發(fā)作的癲癇。盡管在過去20年中引入了十多個新的ASM，但這些結(jié)果仍然沒有改變。合理綜合療法的一個關(guān)鍵問題是患者不僅對ASM有效，還要對ASM耐受性良好。本研究旨在探討使用2種及2種以上ASM治療成人難治性癲癇的臨床療效，以及療效的影響因素和不良反應(yīng)，尋找適合的聯(lián)合用藥治療方案，以指導多藥聯(lián)合治療難治性癲癇的臨床管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年4月至2020年6月在山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的116例使用2種及2種以上ASM的成人難治性癲癇患者的門診資料，收集患者的年齡、性別、癲癇發(fā)作時的年齡、病程、病因、隨訪時間、癲癇發(fā)作類型、發(fā)作次數(shù)、ASM的種類及聯(lián)合方案、不良反應(yīng)并隨訪至少12個月。由神經(jīng)內(nèi)科癲癇專科醫(yī)師診斷難治性癲癇，并根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征及癲癇病因?qū)W選擇合適的ASM，根據(jù)病情商定調(diào)整ASM。本研究經(jīng)山東大學齊魯醫(yī)院生物醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：(

1

)符合2010國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)DRE的診斷標準，既往已經(jīng)接受2種及2種以上的ASM單藥治療或者聯(lián)合治療，既往ASM治療期間，1年內(nèi)癲癇無發(fā)作(無發(fā)作時間<1年，或者至少3個發(fā)作間期);(

2

)年齡18～65歲;(

3

)病程至少1年；(

4

)治療前3個月癲癇發(fā)作頻率至少每月1次;(

5

)隨訪時間至少12個月；(

6

)能配合完成本研究。排除標準：(

1

)癲癇發(fā)作過頻或間隔時間過短無法清楚計數(shù)者;(

2

)患有腦及心、肝、腎等其他全身疾病者;(

3

)患有惡性腫瘤及精神類疾病者；(

4

)肝腎功能嚴重受損者；(

5

)藥物過敏者。

根據(jù)2017(ILAE)癲癇發(fā)作類型的操作分類對癲癇發(fā)作進行分類，包括基于癲癇發(fā)作類型、癲癇類型和綜合征的多級分類。癲癇的病因分為結(jié)構(gòu)性、遺傳性、感染性、免疫性、代謝性及原因不明性。

1.3 臨床觀察指標

(

1

)收集基本資料：年齡、性別、癲癇發(fā)作時的年齡、病程、病因、隨訪時間及癲癇發(fā)作類型等；(

2

)觀察治療前3個月及治療12個月后的癲癇發(fā)作頻率；(

3

)統(tǒng)計聯(lián)合用藥種類；(

4

)療效指標：聯(lián)合用藥方案中有效患者比例；(

5

)觀察不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標準

(

1

)治療后與治療前對比癲癇發(fā)作頻率降低≥50%為有效；(

2

)發(fā)作頻率降低100%為癲癇完全控制；(

3

)發(fā)作頻率降低小于50%或者發(fā)作頻率有所上升為無效。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料

116例成人難治性癲癇患者中男72例，女44例；年齡18～65歲，平均(34.87±11.86)歲；起病年齡0～56歲，病程1～52年，隨訪時間12～22個月?；颊咝詣e、平均年齡、平均起病年齡、平均病程、平均隨訪時間、發(fā)作類型、病因分類、癲癇發(fā)作頻率、ASM聯(lián)合種類等詳見表1。

表1 116例成人難治性癲癇患者的臨床基線資料比較

2.2 ASM種類及使用頻次

在116例成人難治性癲癇患者中，共使用10種ASM，使用的頻次數(shù)由多到少依次為丙戊酸鈉(valproic acid，VPA)72例、左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)48例、卡馬西平(carbamazepine，CBZ)37例、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)36例、奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)32例、托吡酯(topiramate，TPM)20例、拉考沙胺(lacosamide，LAC)16例、氯硝西泮(cloazepam，CZP)7例、苯妥英鈉(phenytoin，PHT)2例、普瑞巴林(pregabalin，PGB)1例，ASM種類及使用頻次見圖1。

圖1 116例成人難治性癲癇患者使用ASM種類及頻次

ASM作為添加藥物使用頻次LEV為23例、LTG為18例、OXC為17例、LAC為16例、TPM為16例、VPA為9例、CZP為7例、CBZ為6例、PHT為1例、PGB為1例。

2.3 ASM聯(lián)合治療方案和治療有效率

統(tǒng)計ASM組合方案中病例數(shù)大于等于4例的患者，二聯(lián)方案及有效率分別是LTG+VPA(72%)、OXC+VPA(64%)、CBZ+LEV(64%)、CBZ+VPA(75%)、LEV+OXC(50%)、LEV+VPA(100%)、OXC+TPM(50%)、LAC+LEV(50%)、CBZ+TPM(75%)、三聯(lián)方案是CBZ+LTG+VPA(100%)。結(jié)果詳見表2。

表2 116例成人難治性癲癇患者ASM聯(lián)合治療方案和治療有效率比較[n(%)]

2.4 風險因素分析

治療后與治療前比較，癲癇發(fā)作頻率降低≥50%為有效組，發(fā)作頻率降低<50%為無效組。有效組、無效組患者的病程≥10年、每月發(fā)病次數(shù)≥4次、影像學異常比較差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，2組在年齡、性別、癲癇發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作類型、聯(lián)合藥物種類(2種、3種、4種及以上)、新舊抗癲癇藥物使用頻次方面比較差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)。結(jié)果詳見表3。

表3 116例成人難治性癲癇患者的風險因素比較(例)

2.5 不良反應(yīng)

有效組中39例(50%)有不良反應(yīng)，無效組中16例(42.11%)有不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為記憶力減退、頭暈、震顫、頭痛用嗜睡乏力等。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)。結(jié)果詳見表4。

表4 有效組與無效組的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

難治性癲癇患者的發(fā)病率以及功能障礙和過早死亡的風險均明顯升高。橫向和縱向研究都表明，癲癇控制不佳可能會導致認知障礙和腦損傷。難治性癲癇的治療分藥物治療和非藥物治療，非藥物治療包括癲癇手術(shù)、神經(jīng)刺激、生酮飲食及生活方式改變等?？紤]到大多數(shù)患者在這些手術(shù)后仍在服用藥物，故非藥物治療方法不應(yīng)被視為最佳藥物治療的替代方法。難治性癲癇通常需要ASM聯(lián)合治療。適當?shù)腁SM組合必須考慮幾個因素，如癲癇類型、患者病史、患者偏好、妊娠、共病情況、伴用藥物、先前使用的抗癲癇藥物和潛在不良反應(yīng)等。合理的藥物聯(lián)合治療可降低患者的發(fā)作頻率甚至實現(xiàn)無發(fā)作。某些ASM應(yīng)謹慎使用，而廣譜藥物，如左乙拉西坦、丙戊酸鈉、托吡酯、吡侖帕奈、巴比妥類或唑尼沙胺等可能是首選。在本研究中，VPA是最常見的傳統(tǒng)ASM，LEV是最常用的新型ASM。二聯(lián)最常用的組合是鈉通道阻滯劑和多靶點ASMS，其次是鈉通道阻滯劑和突觸囊泡蛋白2A調(diào)節(jié)劑(sv2a調(diào)節(jié)劑)聯(lián)合。三聯(lián)方案中最常用的組合是鈉通道阻滯劑、鈉通道阻滯劑和多靶點ASMS三聯(lián)治療，然后是鈉通道阻滯劑、突觸囊泡蛋白2A調(diào)節(jié)劑和多靶點ASMS。但目前沒有統(tǒng)一的標準來選擇最合適的AED組合。臨床前數(shù)據(jù)描述了許多抗癲癇藥物組合的有益特征，即發(fā)揮抗癲癇協(xié)同作用和神經(jīng)毒性拮抗作用，故VPA+LTG的組合符合這一標準，也得到了臨床研究的支持，盡管病例數(shù)量較少，臨床前研究已經(jīng)證實了更多的抗癲癇藥物組合，包括CBZ+VPA、PHT+PB(苯巴比妥phenobarbital)、CBZ+GBP、CBZ+TPM、LEV+VPA和LEV+CBZ；然而，出現(xiàn)了一些負性組合，抗驚厥作用是拮抗性的，神經(jīng)毒性是相加性的，它們是：LTG+CBZ、OXC+PHT，最負性的組合是LTG+OXC，但臨床證據(jù)很少。似乎不太可能進行隨機試驗來評估動物實驗或小型臨床研究中建議的最有效抗癲癇藥物組合的臨床療效。這樣的試驗必須評估單一ASM及其組合在可能同質(zhì)人群中的抗癲癇療效和耐受性。在實驗條件下，關(guān)于2種以上ASM組合的數(shù)據(jù)很少。一項針對中國癲癇患者的前瞻性現(xiàn)實研究證實了輔助性吡侖帕奈在局灶性發(fā)作癲癇患者(大多數(shù)受試者都是難治性癲癇患者)中的良好療效和耐受性。本研究從臨床療效觀察ASM聯(lián)合用藥，發(fā)現(xiàn)LEV+VPA、CBZ+LTG+VPA是最為有效的二聯(lián)、三聯(lián)治療方案。CBZ+VPA、CBZ+TPM、LTG+VPA、OXC+VPA、CBZ+LEV聯(lián)合治療也有較好的療效。目前隨著對癲癇發(fā)病機制的深入研究，非離子類抗癲癇機制越發(fā)成為各種難治性癲癇控制的關(guān)鍵，且相關(guān)藥物依維莫司、大麻二酚、芬氟拉明、帕西伏尼、中鏈甘油三酯改良生酮飲食及阿那白滯素等已逐步實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果顯示病程≥10年、每月發(fā)病次數(shù)≥4次、影像學異常是影響治療效果的影響因素?？赡苎装Y反應(yīng)和氧化應(yīng)激與癲癇密切相關(guān)，神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激存在于難治性癲癇患者致癇灶和多種癲癇動物模型中，且它們所產(chǎn)生的生物標志物可在血液中或者通過神經(jīng)影像學檢測。一方面，炎癥分子和氧化應(yīng)激可通過激活相關(guān)的信號通路增加神經(jīng)元的興奮性、降低癲癇發(fā)作的閾值，促進癲癇發(fā)作；另一方面，癲癇發(fā)作也可促進炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的發(fā)生。一些在動物模型中有效的抗炎和抗氧化藥物已經(jīng)開始在臨床上應(yīng)用，并對難治性癲癇患者顯示出治療作用。本研究中不良反應(yīng)發(fā)生率有一定程度的增高，最常見的不良反應(yīng)為記憶力減退、頭暈、震顫、頭痛及嗜睡乏力等，患者多能耐受，不影響藥物的應(yīng)用。

本研究局限性：樣本量相對較少，結(jié)果可能存在偏差。在藥物不良反應(yīng)方面，未能針對每一種ASM的不良反應(yīng)開展具體分析，而且隨訪時間相對較短，沒有體現(xiàn)長期的不良反應(yīng)。需要開展更多高質(zhì)量的臨床試驗給予驗證。

綜上所述，2種及2種以上不同作用機制的ASM聯(lián)合治療難治性癲癇有較好的臨床療效。對難治性癲癇患者ASM聯(lián)合治療方案、療效、風險因素及不良反應(yīng)的觀察，可為臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案及判斷預(yù)后等提供依據(jù)，以指導難治性癲癇患者的臨床管理。