邰珍珍,徐祖才

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，根據(jù)2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)提出的臨床實(shí)踐性定義，間隔24 h以上的兩次非誘發(fā)性癇性發(fā)作可診斷癲癇，但是，對(duì)于首次癇性發(fā)作，怎樣判斷為誘發(fā)性？單次非誘發(fā)性癇性發(fā)作在哪些情況下可以考慮給予抗癇性發(fā)作藥物(anti-seizure medication,ASM)治療？從首次癇性發(fā)作到癲癇還有多遠(yuǎn)？這是神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科及急診神經(jīng)科的臨床醫(yī)師經(jīng)常要面對(duì)的棘手問(wèn)題。不同病因所致的首次癇性發(fā)作，其臨床癥狀表現(xiàn)為意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、自主神經(jīng)或精神活動(dòng)改變。據(jù)估計(jì)，約8%的人會(huì)在一生中經(jīng)歷1次癇性發(fā)作，然而，單次的發(fā)作事件如頭昏頭痛一樣，只是臨床癥狀而已，而最終真正發(fā)展成癲癇者只是少數(shù)。但首次癇性發(fā)作仍然會(huì)對(duì)患者造成心理負(fù)擔(dān)，會(huì)否復(fù)發(fā)？何時(shí)復(fù)發(fā)？關(guān)鍵時(shí)刻復(fù)發(fā)怎么辦？因此，客觀地評(píng)估分析首次癇性發(fā)作的前因后果，可給患者提供相對(duì)科學(xué)的建議。本文旨在對(duì)不同病因所致的首次癇性發(fā)作的科學(xué)判斷，及其后續(xù)相關(guān)處理，尤其是否需要ASM治療及其用藥時(shí)機(jī)等方面的相關(guān)研究進(jìn)行述評(píng)，以期為臨床更好地處理首次癇性發(fā)作提供參考。

1 首次癇性發(fā)作的確定

眾所周知，2次或2次以上的癇性發(fā)作復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于首次發(fā)作后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于癇性發(fā)作首診的患者，是否為首次癇性發(fā)作呢？患者在出現(xiàn)某些癥狀(尤其是微小發(fā)作)時(shí)不易被自己或他人認(rèn)為是癇性發(fā)作，而未予重視，直到發(fā)生較典型癥狀時(shí)才被自己或他人認(rèn)為是癇性發(fā)作而就醫(yī)。有研究對(duì)220例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，90例(41%)患者在明顯的癇性發(fā)作之前有1次或多次癇性發(fā)作事件，其中50%的人有多次或5次以上的相關(guān)事件，28%的人在手指抽搐之前經(jīng)歷過(guò)1次或更多的驚厥事件。換言之，一些自認(rèn)為是首次癇性發(fā)作的首診患者，事實(shí)上已經(jīng)歷了不止1次的癇性發(fā)作。目前，只有大約40%的患者在首次癇性發(fā)作后就診。因此對(duì)于首診癇性發(fā)作的患者，需要明確是否為首次發(fā)作且進(jìn)一步尋找病因及評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，若為首次發(fā)作，結(jié)合病因及評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)后綜合評(píng)定是否立即予ASM治療，若首診時(shí)，問(wèn)及在“首次發(fā)作”前就有癇性發(fā)作，且符合癲癇診斷，則應(yīng)立即啟動(dòng)ASM治療。

2 首次誘發(fā)性發(fā)作的識(shí)別及病因治療

誘發(fā)性發(fā)作是指伴隨著急性全身性、代謝性或中毒性腦損傷的1次發(fā)作或多次重復(fù)發(fā)作。常見(jiàn)病因包括：腦卒中、腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、藥物、酒精和非法藥物、電解質(zhì)和代謝紊亂、缺氧性腦病、子癇及邊緣腦炎等。誘發(fā)性發(fā)作是有明確誘發(fā)因素的，快速準(zhǔn)確判斷病因是關(guān)鍵，反復(fù)誘發(fā)性發(fā)作可進(jìn)展為癲癇，如：自身免疫性腦炎相關(guān)抗體引起的免疫反應(yīng)，可使神經(jīng)元興奮性增高，導(dǎo)致癇性發(fā)作。自身免疫性腦炎相關(guān)的癇性發(fā)作，可分為“繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發(fā)作”和“自身免疫相關(guān)性癲癇”。前者可由自身免疫性腦病引起，是指發(fā)生在自身免疫性腦炎急性期的癇性發(fā)作；而后者是指已充分免疫治療后，在沒(méi)有明顯的炎癥活動(dòng)的前提下，仍有持續(xù)的癇性發(fā)作。

繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發(fā)作主要發(fā)生于免疫介導(dǎo)腦炎的活動(dòng)期背景下的癇性發(fā)作，發(fā)生率極高，面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)高度提示抗LGI-1腦炎，免疫治療預(yù)后好，單用ASM效果差，過(guò)度、長(zhǎng)期使用ASM是不必要的，極少部分自身免疫性腦炎會(huì)轉(zhuǎn)化為自身免疫相關(guān)性癲癇，盡早使用免疫治療可能會(huì)降低其轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發(fā)作有向自身免疫相關(guān)性癲癇轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。可能因素有以下幾點(diǎn)：初期診斷延誤、發(fā)病初期癇性發(fā)作頻次較低、無(wú)認(rèn)知障礙的其他臨床癥狀、腦電圖(EEG)缺乏或較少有發(fā)作間期癲癇樣放電；早期或治療后出現(xiàn)不可逆的額顳葉病變、海馬硬化以及延期免疫治療等。有研究追蹤自身免疫性癲癇概念的演變，發(fā)現(xiàn)不同抗體介導(dǎo)性腦炎癇性發(fā)作、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)估及一般轉(zhuǎn)歸有所不同(表1)。

表1 不同抗體介導(dǎo)性腦炎癇性發(fā)作、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)估及一般轉(zhuǎn)歸

有研究表明，首次急性癥狀性癇性發(fā)作后10年的時(shí)間里，不同病因的再次非誘發(fā)性癇性發(fā)作的比率不同。急性癥狀性癇性發(fā)作患者出現(xiàn)第2次癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)在腦卒中后為33%，在腦外傷后為13.4%，以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后為16.6%。這意味著首次急性癥狀性癇性發(fā)作不能讓臨床醫(yī)生做出癲癇的診斷。急性癥狀性發(fā)作后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于60%(作為癲癇癥狀第一次發(fā)作)，對(duì)于急性癥狀性發(fā)作的治療原則依然是積極治療原發(fā)疾病。

3 首次非誘發(fā)性發(fā)作的綜合評(píng)估

非誘發(fā)性發(fā)作相對(duì)應(yīng)的是與被廣泛證明的能增加癇性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的先行條件有密切聯(lián)系的發(fā)作。對(duì)于非誘發(fā)性(或反射性)首次發(fā)作，尋找病因仍然是首要任務(wù)。大量研究顯示，在沒(méi)有明確的外部獲得性因素(如頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)及感染等)的癲癇病例中，遺傳因素發(fā)揮了主要作用。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究中心數(shù)據(jù)表明約25%～35%的癲癇可用遺傳性病因來(lái)解釋?zhuān)@部分癲癇被稱(chēng)為遺傳性癲癇。在已經(jīng)被明確為癲癇的致病基因中，約1/4的單基因相關(guān)的遺傳性癲癇由離子通道相關(guān)基因變異所致，而Na和K通道目前研究和報(bào)道最多，也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

首次非誘發(fā)性發(fā)作的患者，詳細(xì)而可靠的病史(包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)發(fā)生發(fā)紺、唾液分泌亢進(jìn)、咬舌及發(fā)作后的定向障礙的情況等)十分重要，根據(jù)患者的病情進(jìn)行必要的檢查，長(zhǎng)程V-EEG最好在發(fā)作后的24 h內(nèi)完成；此外，頭顱磁共振檢查也是必要的；最后，根據(jù)綜合分析判斷患者的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且根據(jù)患者的發(fā)作類(lèi)型抑或綜合征再征得患者及其家屬的同意，確定是否給予規(guī)范的ASM治療。

4 首次非誘發(fā)性癇性發(fā)作到癲癇的臨床診斷思路

在美國(guó)，每1 500名成年人中就有1人會(huì)經(jīng)歷無(wú)緣無(wú)故的首次癇性發(fā)作，帶來(lái)嚴(yán)重的身體、情感及社會(huì)影響。對(duì)首次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作患者的評(píng)估值得密切關(guān)注，因?yàn)榕R床醫(yī)生必須確定能否診斷為癲癇，并系統(tǒng)地進(jìn)行癥狀學(xué)的鑒別診斷，包括暈厥、心理性非癲癇事件、短暫性腦缺血發(fā)作、睡眠障礙、恐慌癥發(fā)作、復(fù)雜的偏頭痛及運(yùn)動(dòng)障礙等，此外，還要評(píng)估患者是否有更高的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。ILAE對(duì)癲癇的定義為1次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作，并且在未來(lái)10年內(nèi)，再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與2次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)時(shí)(至少60%)，可考慮為癲癇。一般而言，首次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作的患者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不到50%，因此，評(píng)估的重點(diǎn)必須放在確定患者癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)上。有研究認(rèn)為，有神經(jīng)功能缺損或EEG異常是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；也有研究認(rèn)為，有癥狀的癲癇病因是唯一的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，首次癇性發(fā)作后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在前兩年內(nèi)最大(21%～45%)。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)描述了癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的臨床因素：EEG有癇樣放電，既往腦損傷如卒中或頭部創(chuàng)傷，明顯腦影像結(jié)構(gòu)異常和夜間癇性發(fā)作。早在15年前，有研究便提出了非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)分(表2)及療效評(píng)估，根據(jù)發(fā)作次數(shù)及臨床特征得到的累計(jì)得分判斷其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度：0分為低風(fēng)險(xiǎn)；1分為中風(fēng)險(xiǎn)；2～4分為高風(fēng)險(xiǎn)。

表2 非誘發(fā)性癇性發(fā)作后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)分

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)將風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別確定后，高危人群如果立即開(kāi)始抗癲癇藥物治療，在3年和5年內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)的幾率約為50%，如果延遲治療，則在3年內(nèi)癇性發(fā)作的幾率約為65%(5年內(nèi)約為70%)。中危人群如果立即接受治療，有35%～39%的機(jī)率在3年和5年后復(fù)發(fā)，但延遲治療的話，則有50%～56%的風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)病人立即治療及延遲治療在3年和5年后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加30%～39%。因此，對(duì)于癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，立即治療幾乎沒(méi)有好處，但對(duì)于中度和高度危險(xiǎn)的患者，可能有立即治療的價(jià)值。

綜上所述，對(duì)于首次癇性發(fā)作患者，首先要明確是否為首次發(fā)作，然后再區(qū)分是否為非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作。然而，對(duì)于首次非誘發(fā)性發(fā)作患者，雖然ILAE對(duì)癲癇的定義明確指出，這類(lèi)患者如再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為60%，可以診斷癲癇，但60%再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證據(jù)如何獲取，并沒(méi)有提供相關(guān)計(jì)算公式應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，而最終風(fēng)險(xiǎn)必須由個(gè)體化因素來(lái)決定，換言之，非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作的量化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療標(biāo)準(zhǔn)可較為科學(xué)地為臨床提供參考。