張慧，楊薇，魏丹，周紫娟，鄒海歐*

本研究價值：

（1）本研究發(fā)現(xiàn)年齡高、透析齡長、高血壓、腦卒中、糖尿病、合并癥指數(shù)高、抑郁、高甲狀旁腺激素（PTH）、高C反應(yīng)蛋白（CRP）、高同型半胱氨酸（Hcy）是終末期腎?。‥SRD）患者認(rèn)知障礙（CI）的危險因素，男性、教育程度高、血紅蛋白（Hb）高、血清白蛋白（ALB）高、血清肌酐（Cr）高是ESRD患者CI的保護(hù)因素。在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員可參考本研究的結(jié)論對CI發(fā)生風(fēng)險高的ESRD患者進(jìn)行預(yù)防，或為其制訂針對性的干預(yù)措施。（2）本研究發(fā)現(xiàn)，仍有一些因素如心血管病史、貧血等與ESRD患者發(fā)生CI的關(guān)系不明確，且有關(guān)透析影響因素的研究過少，因此，今后還需開展多中心、大樣本的研究進(jìn)一步明確 ESRD患者CI的影響因素，尤其是透析、腎臟病相關(guān)因素。

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）是目前全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，2013年全球CKD患病率為8%～16%［1］。我國是CKD大國，2018年的一項Meta分析顯示，我國CKD未標(biāo)化患病率為12.49%［2］。終末期腎?。╡ndstage renal disease，ESRD）是由多種原發(fā)性或繼發(fā)性因素導(dǎo)致的CKD進(jìn)展到最后階段［3］，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）是目前主要的治療方案［4］。全球需要腎臟替代療法的ESRD患者有490萬～708萬人［5］。研究顯示，至2017年中國接受透析治療的ESRD患者超過52萬人，ESRD已成為我國嚴(yán)重危害健康、加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問題［6］。

除外腎臟功能的特征表現(xiàn)，研究者還發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中的發(fā)病率較高。目前國內(nèi)報道的PD患者CI發(fā)病率為16.8%～58.6%［7-9］，HD患者CI的發(fā)病率為51.6%～80.9%［10-11］。認(rèn)知功能對于ESRD患者尤為重要，尤其是接受維持性透析的患者，需要長期進(jìn)行飲食控制，堅持服藥和規(guī)律隨訪，均依靠較高的認(rèn)知功能。同時，CI會隨著時間進(jìn)展逐漸惡化，合并輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患者有15%的可能會進(jìn)展為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），83.8%的AD患者確診前2年曾被診斷為MCI，說明MCI具有較高的AD轉(zhuǎn)化率［12］，會進(jìn)一步加重社會負(fù)擔(dān)。但CI也具有一定的可逆性［13］，早期預(yù)防、早期干預(yù)可以延緩CI的進(jìn)一步發(fā)展，改善患者的認(rèn)知功能。而了解ESRD患者發(fā)生CI的影響因素，可以為篩查發(fā)生CI的高危ESRD患者、預(yù)防ESRD患者發(fā)生CI、對伴有CI的ESRD患者干預(yù)措施的制訂提供重要依據(jù)。

目前有諸多研究對ESRD患者發(fā)生CI的影響因素進(jìn)行了探索，主要包括非腎性和腎性影響因素，非腎性影響因素如年齡、性別、教育程度等，腎性影響因素如透析齡、血清肌酐（Cr）、甲狀旁腺激素（PTH）等，但其結(jié)論仍存在一定的爭議［14］。因此本研究旨在通過Meta分析定量整合ESRD患者CI的影響因素，為臨床預(yù)防CI的發(fā)生、延緩其進(jìn)一步發(fā)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索 PubMed、Web of Science、EMBase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)我國ESRD患者CI影響因素的研究，檢索時限均為建庫至2021年10月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點進(jìn)行調(diào)整。同時檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補充獲取相關(guān)資料。英 文檢 索 詞 包 括：cognition disorders，cognition impairment，peritoneal dialysis，hemodialysis，end-stage kidney disease，chronic kidney failure，China，Chinese 等；中文檢索詞包括：認(rèn)知障礙、腹膜透析、血液透析、腎衰竭、終末期腎病、中國、中國人等。以CNKI為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 中國知網(wǎng)檢索策略Figure 1 Strategy for searching literature about associated factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease in CNKI database

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為橫斷面研究、隊列研究或病例對照研究；（2）研究對象為滿足2002年腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）標(biāo)準(zhǔn)CKD5期的ESRD患者［15］，或已經(jīng)接受PD或者HD的患者，且為中國人群；（3）暴露因素為發(fā)生了CI；（4）結(jié)局指標(biāo)為與ESRD患者CI發(fā)生相關(guān)的影響因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）會議論文；（3）綜述。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、人群來源、樣本量、平均年齡、所研究的影響因素。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價 由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果。隊列研究和病例對照研究選擇采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價，滿分為9分，≥7分為高質(zhì)量研究［16］。橫斷面研究選擇美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，共包括11個條目，每個條目包含“是”“否”“不清楚”，“是”計1分，“否”或“不清楚”計0分；0～3分、4～7分、8～11分分別為低、中、高質(zhì)量研究［17］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 15.0軟件metan模塊進(jìn)行影響因素的Meta分析，采用比值比（Odds Ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析（檢驗水準(zhǔn)為α=0.1），同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1且I2≤50%時選擇固定效應(yīng)模型，反之則選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。當(dāng)單個影響因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇，采用Stata 15.0軟件繪制漏斗圖并做Egger's檢驗描述其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)930篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入44篇文獻(xiàn)［10-11，18-59］，包括42 172例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 2 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 共納入44篇文獻(xiàn)［10-11，18-59］，其中 40 篇為橫斷面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］，2 篇為隊列研究［49-50］，2 篇為病例對照研究［21，54］。若有≥2篇文獻(xiàn)提到同一影響因素，則提取這一因素。將44篇文獻(xiàn)所提取的31個影響因素根據(jù)其特征進(jìn)行適當(dāng)歸納分類，分為人口學(xué)及血管性因素（包括年齡、性別、教育程度、高血壓、收縮壓、高血脂、心血管病史、腦卒中）、合并癥相關(guān)因素（包括糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)、Charlson 合并癥指數(shù)、睡眠情況、抑郁）、透析與腎功能損害因素{包括透析齡、透析方式、透析頻率、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、營養(yǎng)不良、貧血、瘦體組織質(zhì)量、血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（ALB）、Cr、PTH、全段甲狀旁腺素（iPTH）、血尿酸（UA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血磷（P）、25羥維生素D3〔25（OH）D3〕、同型半胱氨酸（Hcy）}三大類。納入的隊列研究［49-50］和病例對照研究［21，54］均為高質(zhì)量研究，橫斷面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］的質(zhì)量均在中等及以上。納入研究的基本特征見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2～4。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the studies included

表2 橫斷面研究的質(zhì)量評價結(jié)果（分）Table 2 Results of methodological quality evaluation of the included cross-sectional studies

表4 病例對照研究的質(zhì)量評價結(jié)果（分）Table 4 Methodological quality evaluation results of the included casecontrol studies

2.3 Meta分析結(jié)果 心血管病史、Cr、Hcy三個影響因素在各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，年齡、性別、教育程度等其他28個影響因素在各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，年齡高、透析齡長、高血壓、腦卒中、糖尿病、Charlson合并癥指數(shù)高、抑郁、高PTH、高CRP、高Hcy均是我國ESRD患者CI的危險因素（P＜0.05）。男性、教育程度高、高Hb、高ALB、高Cr均是我國ESRD患者CI的保護(hù)因素（P＜0.05），見表5。

表5 中國ESRD患者CI影響因素的Meta分析結(jié)果Table 5 Meta-analysis of influencing factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

2.4 發(fā)表偏倚 對納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇的影響因素繪制漏斗圖并做Egger's檢驗描述其發(fā)表偏倚。影響因素年齡、性別、教育程度、糖尿病、透析齡和Hb的漏斗圖整體不對稱（圖3），并結(jié)合Egger's檢驗（P＜0.05），提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。分別對其做敏感性分析，剔除可能造成性別、糖尿病和透析齡存在發(fā)表偏倚的文獻(xiàn)后，可以明顯降低其發(fā)表偏倚，剔除前后的結(jié)果對比見表6。而對于年齡、教育程度、Hb因素，根據(jù)敏感性分析結(jié)果剔除相關(guān)文獻(xiàn)后，仍存在發(fā)表偏倚。

表6 相關(guān)因素敏感性分析結(jié)果Table 6 Results of sensitivity analysis of cognitive impairment-related factors inChinese patients with end-stage renal disease

圖3 對ESRD患者CI影響的漏斗圖Figure 3 Funnel plot assessing the publication bias in studies of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

3 討論

CI會嚴(yán)重影響ESRD患者的治療效果和預(yù)后，如增加PD患者發(fā)生腹膜炎的風(fēng)險等［60］，且隨著時間進(jìn)展，會增加患者死亡率［61］。本研究通過Meta分析系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)ESRD患者可能發(fā)生CI的影響因素，未來學(xué)者可以參考本文的結(jié)論，對發(fā)生CI風(fēng)險較高的ESRD患者進(jìn)行早期預(yù)防，針對可逆性危險因素進(jìn)行早期干預(yù)，以期維持或提高ESRD患者的認(rèn)知功能，從而改善其預(yù)后。

3.1 人口學(xué)及血管性因素與ESRD患者CI的關(guān)系 目前已經(jīng)確定的是，認(rèn)知功能會隨著年齡的增長而減退，且教育程度越高的男性越不容易發(fā)生CI，本研究結(jié)論與其一致［62］。高血壓是ESRD患者CI的危險因素，而收縮壓高與CI的關(guān)系還有待進(jìn)一步探究。近年的Meta分析顯示，高血壓與認(rèn)知功能的相關(guān)性有年齡依賴性［63］，中年和晚年高血壓均與認(rèn)知功能的下降有關(guān)，但中年的相關(guān)性比晚年強。早年發(fā)表在JAMA的文章顯示，中年高血壓，特別是未得到治療時會增加20～30年后CI的發(fā)生風(fēng)險［64］。高血壓可能通過腦血管重塑促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致大腦自我調(diào)節(jié)中斷、大腦灌注減少，并限制大腦清除潛在有害蛋白質(zhì)的能力，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［65］。ESRD患者的中年人占有一定的比例，且高血壓常為其原發(fā)病，OU等［63］的研究也顯示，使用抗高血壓藥物降低了21%的癡呆發(fā)生風(fēng)險，因此應(yīng)加大對ESRD患者高血壓的控制，從而降低其中年和老年患CI的風(fēng)險。

本研究未得出高血脂和心血管病史與ESRD患者CI的相關(guān)性，但既往我國一篇全國范圍的隊列研究顯示心血管疾病是中國中老年人整體認(rèn)知和認(rèn)知子域低的危險因素［66］。在HD人群中，WEINER等［67］的研究顯示心血管疾病與處理速度和執(zhí)行功能測試中較差的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。本研究的結(jié)論與其不一致可能和納入的研究數(shù)量較少有關(guān)。Hcy作為心血管疾病的危險因子，本研究顯示其是ESRD患者CI的危險因素，提示除了患者的病史外，其生理指標(biāo)的變化也不容忽視。腦卒中是ESRD患者CI的危險因素，卒中后認(rèn)知障礙是CI的一種常見類型，且此類CI很少具有可逆性，后期的訓(xùn)練并不能改善其認(rèn)知功能［68］，因此要進(jìn)行重點預(yù)防。

3.2 合并癥相關(guān)因素與ESRD患者CI的關(guān)系 糖尿病是ESRD患者CI的危險因素。ESRD患者常伴有糖尿病，CI可能發(fā)生在糖尿病的最早期階段，并因代謝綜合征而進(jìn)一步惡化，病理生理學(xué)機制主要包括胰島素信號通路、神經(jīng)炎癥通路、線粒體代謝等［69］。2019年關(guān)于我國中老年人群的橫斷面研究顯示未治療的糖尿病是CI的危險因素，且此關(guān)聯(lián)在中年人中更為顯著［70］。胰島素抵抗是引起糖尿病的重要病理生理環(huán)節(jié)，在糖尿病患者中，胰島素抵抗指數(shù)是其發(fā)生CI的危險因素［71］，但本研究顯示在ESRD患者中其與CI的關(guān)系尚不明確。本研究顯示抑郁是ESRD患者CI的危險因素。抑郁是一種常見的精神障礙癥狀，在ESRD患者中，由于病程長、青壯年發(fā)病人多等原因，其發(fā)病率更是高于普通人群［72］，主要表現(xiàn)為海馬萎縮和記憶衰退［73］。雖然本研究得出失眠與ESRD患者CI的發(fā)生無關(guān)，但有研究表明，失眠和抑郁具有雙向作用，并在導(dǎo)致CI以及各認(rèn)知領(lǐng)域下降的過程中對彼此有中介作用［74］。上述疾病多為ESRD患者常見的合并癥，本研究也顯示Charlson合并癥指數(shù)越高，即合并癥越多的ESRD患者越容易發(fā)生CI，原因可能為合并癥越多，受損的器官越多，對認(rèn)知功能損害的可能性越大。

3.3 透析與腎功能損害與ESRD患者CI的關(guān)系 對于透析相關(guān)的因素，本研究顯示透析方式、透析頻率以及Kt/V均與ESRD患者的CI無相關(guān)性，僅透析齡長是其危險因素，但目前有關(guān)探究透析相關(guān)因素與CI關(guān)系的研究較少，尤其是有關(guān)透析方式和透析頻率的研究，此結(jié)論還有待進(jìn)一步驗證。Kt/V與CI的相關(guān)性目前爭議較大，多項研究得出了相反的結(jié)論，尤其是國外的研究［75-77］。本研究納入的文獻(xiàn)結(jié)果更傾向于高Kt/V是CI的保護(hù)因素，考慮原因為透析越充分，認(rèn)知功能越好，但仍需要更多的研究來驗證此結(jié)論。

本研究顯示高Hb、高ALB是ESRD患者CI的保護(hù)因素，但貧血、瘦體組織質(zhì)量、25（OH）D3均未顯示與CI相關(guān)。CRP和hs-CRP為常見的炎性指標(biāo)，本研究得出CRP是ESRD患者CI的危險因素，hs-CRP與其相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。高PTH水平是ESRD患者CI的危險因素，而高Cr是其保護(hù)因素，iPTH、血UA與其相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。營養(yǎng)狀態(tài)、炎癥和激素水平均可考慮為腎功能損害相關(guān)的因素，其可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、干擾腦代謝、損害神經(jīng)元等直接損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致CI［78］。但本研究得出的不同結(jié)論也建議不能僅關(guān)注某一項指標(biāo)，而是應(yīng)進(jìn)行全面綜合的評估。

作者貢獻(xiàn)：張慧、楊薇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂；張慧進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，撰寫論文；楊薇、魏丹進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；魏丹、周紫娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；鄒海歐負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。