安東，李樹仁，羅飛，郝瀟

心力衰竭嚴(yán)重危害人們的身體健康，目前全世界已有超過6 000萬人受到這種疾病的折磨［1］。盡管在治療心力衰竭方面取得了一定進(jìn)展，但心力衰竭患者預(yù)后仍很差，生活質(zhì)量低。近幾年來，射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）逐漸成為心力衰竭方向的研究熱點(diǎn)，引起了眾多醫(yī)者的關(guān)注。而2型糖尿?。═2DM）患者尤其容易發(fā)生心力衰竭，男、女性糖尿病患者出現(xiàn)心力衰竭的可能性較無糖尿病患者分別高出2.4倍和5.0倍［2］。因此，糖尿病患者需積極預(yù)防和治療心力衰竭，合理控制血糖，但降糖藥物種類繁多，療效不一，且部分口服降糖藥物治療效果不佳。因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求任何新型降糖藥物均應(yīng)進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT），用于心血管結(jié)局研究［3］。隨著對相關(guān)降糖藥物研究的逐漸深入，研發(fā)出了多種新型降糖藥物，不但降低了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，而且在心血管和腎臟疾病方面也帶來了不錯(cuò)的臨床獲益。其中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑因優(yōu)異的心血管保護(hù)作用廣受關(guān)注，現(xiàn)已證明其可降低伴/不伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的T2DM患者的心力衰竭住院（HFH）和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)就HFmrEF患者應(yīng)用SGLT2抑制劑的研究進(jìn)展予以綜述。

1 使用SGLT2抑制劑獲益的相關(guān)證據(jù)

幾項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究顯示，T2DM合并ASCVD或存在多種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)用SGLT2抑制劑均有心腎獲益。本綜述選出了5項(xiàng)CVOT，總結(jié)了SGLT2抑制劑對伴/不伴有ASCVD的T2DM患者發(fā)生主要復(fù)合結(jié)局的影響。

1.1 恩格列凈 第一個(gè)有COVT結(jié)果的SGLT2抑制劑是恩格列凈，即2015年結(jié)束的EMPA-REG試驗(yàn)［4］。這項(xiàng)研究招募了7 020例確診為ASCVD（如冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈疾?。┑腡2DM患者，并隨訪了3.1年發(fā)現(xiàn)，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）和非致命性卒中在內(nèi)的主要復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了14%，這一臨床益處主要是由心血管死亡率降低38%所驅(qū)動(dòng)。恩格列凈對MI或卒中的臨床效果是中性的，因此其降低心血管死亡率似乎與HFH的減少密切相關(guān)，其對心血管死亡和HFH的益處是在治療開始后早期發(fā)現(xiàn)的［5］。

1.2 卡格列凈 2017年發(fā)布結(jié)果的CAVANS試驗(yàn)［6］使用的是卡格列凈，對10 142例伴/不伴有ASCVD（多個(gè)危險(xiǎn)因素陽性）的T2DM患者進(jìn)行了3.6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，主要復(fù)合結(jié)局（包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了14%?？ǜ窳袃魧γ總€(gè)獨(dú)立的主要結(jié)局的臨床效果均是中性的，使用卡格列凈后僅HFH率顯著降低。此外，卡格列凈將HFH或心血管死亡的復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了22%。

1.3 達(dá)格列凈 發(fā)表于2018年使用達(dá)格列凈的DECLARETIMI 58 試 驗(yàn)［7］， 招 募了 17 160 例 伴 /不 伴 有 ASCVD 的T2DM患者，并進(jìn)行了4.2年的隨訪未發(fā)現(xiàn)包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中在內(nèi)的主要復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。但應(yīng)注意的是，達(dá)格列凈組與安慰劑組相比，心血管死亡或因HFH的復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了17%。

1.4 艾格列凈 2020年發(fā)布了使用艾格列凈的VERTIS-CV試驗(yàn)［8］，招募了8 246例確診為ASCVD的糖尿病患者，并進(jìn)行了3.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中在內(nèi)的主要復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未顯著降低。艾格列凈對每個(gè)單獨(dú)主要結(jié)局的臨床影響均是中性的，僅HFH減少了30%，而且艾格列凈對降低心血管死亡或因HFH的復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不明顯。

1.5 索格列凈 最新報(bào)告CVOT的SGLT2抑制劑是SCORED試驗(yàn)中的索格列凈［9］。該研究納入了10 584例T2DM合并慢性腎臟疾病患者（伴/不伴有ASCVD），并隨訪了1.3年，最終因資金不足而過早終止，主要終點(diǎn)事件改為試驗(yàn)期間心血管死亡總數(shù)、HFH和心力衰竭急診就診次數(shù)的復(fù)合結(jié)局。研究結(jié)果表明，主要復(fù)合結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低了26%。艾格列凈的臨床獲益主要是由于HFH和心力衰竭急診就診總數(shù)減少了33%，但索格列凈對心血管死亡的降低是中性的。

盡管這些CVOT看起來很相似，但仍可以發(fā)現(xiàn)基線特征上的一些差異。首先，關(guān)于納入標(biāo)準(zhǔn)，使用恩格列凈和艾格列凈的試驗(yàn)納入了確診為ASCVD的2型糖尿病患者，并且僅關(guān)注二級預(yù)防。然而，使用卡格列凈、達(dá)格列凈的CVOT納入了伴/不伴有ASCVD的T2DM患者，重點(diǎn)放在一級和二級預(yù)防上。考慮到二級預(yù)防試驗(yàn)的事件發(fā)生率較高，可以預(yù)期二級預(yù)防試驗(yàn)比一級預(yù)防試驗(yàn)有更高的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次，入選周期分為兩個(gè)階段，如2010年初（恩格列凈、卡格列凈）和2015年左右（達(dá)格列凈，艾格列凈）。總的來說，在相對較晚的階段進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可能比早期階段的臨床試驗(yàn)具有更低的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。艾格列凈的臨床療效有限可能是由于CVOT之間的差異或SGLT2抑制劑之間的結(jié)構(gòu)差異造成的［10］。然而，SGLT2抑制劑（包括索格列凈在內(nèi)）均能顯著降低T2DM患者發(fā)生HFH的風(fēng)險(xiǎn)［11］。基于這些證據(jù)，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南將SGLT2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈）作為Ⅰ類推薦，以降低T2DM患者發(fā)生HFH的風(fēng)險(xiǎn)，證據(jù)水平為A 級［12］。

盡管上述試驗(yàn)提供了有力的證據(jù)表明SGLT2抑制劑可以預(yù)防心力衰竭，但兩個(gè)重要問題仍未得到解答。首先，這些療法是否也可以用于治療普遍的心力衰竭；其次，在非糖尿病的患者中是否也看到了這種益處。

2 使用SGLT2抑制劑獲益拓展到HFmrEF患者中的相關(guān)證據(jù)

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）保留或輕度降低（LVEF＞40%）的患者占心力衰竭的比例較高，其不良結(jié)局與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）患者類似，如死亡、住院和癥狀負(fù)擔(dān)等，但仍缺乏有效的治療措施。已有證據(jù)表明在HFrEF患者（LVEF≤40%）中觀察到的SGLT2抑制劑獲益可以擴(kuò)展到LVEF＞40%〔HFmrEF（LVEF為41%～49%）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）〕的心力衰竭患者［13］。達(dá)格列凈在DAPA-HF試驗(yàn)［14］中的益處在LVEF＜40%以下是相似的，而來自聯(lián)合SGLT1和SGLT2抑制劑的SOLOIST-WHF試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中包括一項(xiàng)最近入院的糖尿病和HFH患者的數(shù)據(jù)，也表明對LVEF＞40%的患者有潛在益處［15］。然而，大多數(shù)在HFrEF患者中被證明有效的心力衰竭治療方法，在LVEF較高的患者中無效或效果不明顯，這表明隨著LVEF上升到參考范圍，獲益有所減弱［16］。

HFpEF的異質(zhì)性已成為無法確定降低其發(fā)病率和死亡率的治療方法的關(guān)鍵假設(shè)。雖然HFrEF也是一種異質(zhì)性疾病，但已證明其對治療的反應(yīng)更為同質(zhì)，多個(gè)藥物類別與發(fā)病率和死亡率的改善有關(guān)［17］。盡管HFpEF具有異質(zhì)性，但SGLT2抑制劑可能對廣譜HFpEF有益。充血和腎功能受損是包括HFpEF在內(nèi)的所有類型心力衰竭的特征，并且似乎均可以被SGLT2抑制劑改善。此外，慢性腎臟疾病是HFpEF不良結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素；因此，SGLT2抑制劑很有可能通過改善腎功能使患者獲益。SGLT2抑制劑還可以改善心臟舒張功能，減少內(nèi)臟脂肪（包括心外膜脂肪），降低動(dòng)脈僵硬度，并可改善內(nèi)皮功能和炎癥，而這些均是HFpEF發(fā)病的重要機(jī)制。

LVEF＞40%的心力衰竭（HFpEF和HFmrEF）代表了大部分沒有明確指南指導(dǎo)治療的患者，他們的需求未得到滿足。SGLT2抑制劑是第一種用于治療LVEF＞40%的心力衰竭的非神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑類藥物，可能在有效性和安全性方面均比以前測試過的藥物具有優(yōu)勢。雖然HFrEF患者可明顯從血管擴(kuò)張劑類藥物中獲益，但對于LVEF較高的患者，外周血管擴(kuò)張獲益可能較少，而更多的獲益可能與血壓降低相關(guān)。另一方面，HFrEF從SGLT2抑制劑獲益的幾種機(jī)制預(yù)計(jì)也會(huì)使心力衰竭和較高LVEF的患者有所獲益（如改善充盈壓力和心室重構(gòu)），該數(shù)據(jù)來自正在進(jìn)行的以LVEF＞40%的心力衰竭患者為研究對象的DELIVER試驗(yàn)［18］，而且該獲益還包括腎臟益處［19］。此外，SGLT2抑制劑已被證明可以改善LVEF≥50%的糖尿病患者的心臟舒張功能［20］，減少肥胖和減輕心外膜脂肪堆積或其有害脂肪因子的分泌［21］，在LVEF較高的情況下，還能改善內(nèi)皮功能，減少與心力衰竭相關(guān)的炎性反應(yīng)。

由于多種原因，HFmrEF的臨床試驗(yàn)一直具有挑戰(zhàn)性，包括難以確保納入真正患有心力衰竭的患者，以及該疾病的表型、生物學(xué)和可能的治療異質(zhì)性。LVEF上升導(dǎo)致的益處下降是先前使用神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑所特有的，還是LVEF＞40%的心力衰竭患者的普遍特征，仍需更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

3 HFmrEF患者使用SGLT2抑制劑獲益的相關(guān)機(jī)制

SGLT2抑制劑對心血管疾病有顯著益處，這些獲益包括降低糖尿病/非糖尿病患者以及患/不患心力衰竭患者的心血管死亡和HFH發(fā)生率。獲益機(jī)制是多因素且復(fù)雜的，具體機(jī)制尚不完全清楚。目前提出了幾個(gè)潛在的機(jī)制來解釋SGLT2抑制劑的心臟保護(hù)作用，包括以下幾個(gè)方面。

3.1 降低血壓 高血壓是心力衰竭發(fā)展可改變的危險(xiǎn)因素。由于SGLT2抑制劑可降低血壓［22］，因此提出SGLT2抑制劑在心力衰竭中的某些有益作用與降低血壓有關(guān)。目前尚未了解SGLT2抑制劑抗高血壓的確切機(jī)制，可能是由SGLT2抑制劑的滲透和利尿作用介導(dǎo)的，與腎臟近曲小管中鈉的重吸收受到抑制有關(guān)。通過降低血壓，SGLT2抑制劑可以降低心臟后負(fù)荷，從而改善心室動(dòng)脈耦合和心臟效率，進(jìn)而使衰竭的心臟受益。然而，SGLT2抑制劑降低血壓的作用很小，不可能完全解釋這些藥物對心血管和腎臟的有益作用。此外，與其他心血管疾病的結(jié)果相比，預(yù)計(jì)血壓降低對卒中發(fā)生率的影響更大，但在EMPA-REGOUTCOME試驗(yàn)［4］中未觀察到。在DAPA-HF試驗(yàn)中，血壓的降低相當(dāng)溫和，不太可能與失敗事件的大幅減少有關(guān)［23］。

3.2 利尿作用 SGLT2抑制劑已被證明可促進(jìn)鈉尿和葡萄糖尿，并且已提示由此產(chǎn)生的滲透性利尿效果可改善心力衰竭的預(yù)后［24］。實(shí)際上，根據(jù)EMPA-REGOUTCOME試驗(yàn)［4］進(jìn)行的調(diào)解分析表明，血液濃縮約占所觀察到的心血管益處的50%。單純基于利尿很難解釋SGLT2抑制劑的益處，因?yàn)槠渌虿呗员旧聿]有與心力衰竭研究中改善的事件減少相關(guān)。有研究者認(rèn)為SGLT2抑制劑可能與經(jīng)典利尿劑有所不同。例如，一項(xiàng)比較達(dá)格列凈與氫氯噻嗪的研究觀察到達(dá)格列凈可降低血漿體積，增加紅細(xì)胞質(zhì)量，但未觀察到氫氯噻嗪的上述作用［25］。與環(huán)狀利尿劑（布美他尼）相比，達(dá)格列凈的組織內(nèi)容量比血管內(nèi)容量減少得更多［26］。由此，可以推測SGLT2抑制劑可能在調(diào)節(jié)間質(zhì)液體（與血管內(nèi)容量）方面有不同的作用，這可能限制了傳統(tǒng)利尿劑對血管內(nèi)容量收縮所產(chǎn)生的反應(yīng)性神經(jīng)體液刺激。

3.3 改善心臟能量代謝 衰竭的心臟伴隨著能量代謝的劇烈變化。隨著心力衰竭的發(fā)展，線粒體的氧化代謝持續(xù)下降，心臟將更加依賴糖酵解作為能量來源［27］。心臟衰竭時(shí)線粒體的葡萄糖氧化減少［28］，導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少和心臟供血不足［29］。衰竭心臟中糖酵解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(lián)還導(dǎo)致質(zhì)子產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心臟效率（心臟作的外功/心臟耗氧量）降低［27］。這種心臟效率的降低不僅見于HFrEF患者中，而且還存在于伴有左心室肥大的HFpEF患者中［30］。

3.4 抑制炎癥 炎癥是心力衰竭嚴(yán)重程度的重要因素，心力衰竭患者體內(nèi)的促炎生物標(biāo)志物升高與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［31］。心力衰竭和炎性標(biāo)志物之間的這種關(guān)聯(lián)在HFrEF和HFpEF患者中均很明顯［32］。炎性細(xì)胞因子不僅會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙，還可增加細(xì)胞外基質(zhì)更替并加重纖維化程度。SGLT2抑制劑恩格列凈［33］、卡格列凈［34］、達(dá)格列凈［35］均可減輕或改善糖尿病患者的炎癥狀況。SGLT2抑制劑抗炎特性下降有可能減少與炎癥相關(guān)的分子過程，例如細(xì)胞外基質(zhì)翻轉(zhuǎn)和纖維化［36］。在心肌梗死大鼠心臟中，達(dá)格列凈可以通過抑制膠原蛋白合成而顯示出明顯的抗纖維化作用［36］。恩格列凈還可顯著減弱細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的重塑［37］。SGLT2抑制劑如何影響炎癥過程尚不明確。使用SGLT2抑制劑降低血糖水平可能會(huì)降低巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)，因?yàn)榫奘杉?xì)胞優(yōu)先利用糖酵解產(chǎn)生的葡萄糖作為能量來源［38］?；蛘撸琒GLT2抑制劑可以直接針對炎癥途徑，而不依賴于降糖本身。

3.5 減輕體質(zhì)量 使用SGLT2抑制劑治療后，腎臟排泄葡萄糖增多導(dǎo)致熱量損失，其結(jié)果是當(dāng)脂肪組織儲(chǔ)存的脂肪酸被動(dòng)員起來時(shí)，體質(zhì)量就會(huì)隨之降低。臨床研究顯示，服用SGLT2抑制劑的患者體質(zhì)量減輕［39］。雖然這種減肥作用可能有助于SGLT2抑制劑的有益效果，但也必須涉及其他機(jī)制，因?yàn)榕cSGLT2抑制劑相比，減肥策略在降低心力衰竭嚴(yán)重程度方面療效較差，因此這不太可能是觀察到的心力衰竭益處的重要機(jī)制。例如，在DAPA-HF試驗(yàn)［40］中，雖然患者體質(zhì)量減輕，但糖尿病患者的體質(zhì)量減輕似乎更明顯。此外，SGLT2抑制劑對體質(zhì)量減輕的影響是溫和的，并隨著時(shí)間推移而減弱，部分原因是由于機(jī)體激活了反調(diào)節(jié)機(jī)制（如增加能量攝入）來嘗試保持體質(zhì)量的緣故［41］。

3.6 改善血糖控制 盡管SGLT2抑制劑是有效的降糖藥，但對心力衰竭的功效可能與改善血糖本身無關(guān)。高血糖已被證明是心血管疾病的弱風(fēng)險(xiǎn)因素［42］。另外，在治療初期的快速功效難以與降低葡萄糖的作用相協(xié)調(diào)。此外，CVOT中血糖控制的差異很?。榇_保實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)的血糖平衡原則），試驗(yàn)的事后分析表明，A1c的基線值或A1c的變化與使用任何SGLT2抑制劑的任何治療或修正均無關(guān)［42］，這一概念的確鑿證據(jù)來自DAPA-HF試驗(yàn)［43］，在該試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在糖尿病患者和非糖尿病患者中的療效完全一致。當(dāng)用分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式分析繼續(xù)研究時(shí)，基線A1c值與達(dá)格列凈降低DAPA-HF心力衰竭和死亡率的療效無關(guān)。

3.7 抑制交感神經(jīng)系統(tǒng) SGLT2抑制劑可以在不增加心率的情況下降低血壓，間接地表明這些藥物可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活動(dòng)減少有關(guān)。事實(shí)上，越來越多的數(shù)據(jù)表明，抑制SGLT2受體后可能導(dǎo)致交感神經(jīng)活性降低，抑制棕色脂肪組織中去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)換，并減少酪氨酸羥化酶的產(chǎn)生［44］。這些交感神經(jīng)抑制效應(yīng)似乎在糖尿病動(dòng)物模型和肥胖（非糖尿?。﹦?dòng)物模型中均能觀察到。也有研究推測，SGLT2抑制劑降低SNS活性的作用可能繼發(fā)于腎應(yīng)激的減少，從而抑制腎傳入交感神經(jīng)的激活［45］。

3.8 預(yù)防心臟不良重塑 心臟不良重塑是評估心力衰竭嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要因素，包括心臟肥大、纖維化、炎癥和心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)展。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究表明，SGLT2抑制劑對心臟重塑具有有益作用［46］。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，T2DM患者和有冠心病史患者分別使用恩格列凈與安慰劑治療動(dòng)脈疾病6個(gè)月，與安慰劑組相比，使用恩格列凈組的左心室質(zhì)量指數(shù)的主要結(jié)果（通過心臟磁共振成像評估）顯著降低［47］。盡管這些數(shù)據(jù)并未提供有關(guān)確切作用機(jī)制的見解，但它們確實(shí)提示即使短期使用SGLT2抑制劑治療也可以促進(jìn)心臟逆向重塑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，通過抑制SGLT2可能影響哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路（雷帕霉素通路是心臟肥厚的一個(gè)主要通路）［47］。通過抑制SGLT2預(yù)防心臟不良重塑也與纖維化減少相關(guān)［37］，一部分可能是由SGLT2抑制劑的抗炎作用介導(dǎo)的。因此，SGLT2抑制劑可能逆轉(zhuǎn)心力衰竭時(shí)的心臟重構(gòu)，從而降低左室壁張力、改善心功能。

3.9 預(yù)防缺血/再灌注損傷 缺血/再灌注損傷可促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和心力衰竭。最近的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，SGLT2抑制劑在糖尿病和非糖尿病大鼠中均對缺血/再灌注損傷的心臟具有保護(hù)作用［48］。這種有益作用與鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ活性的降低有關(guān)，可改善肌漿網(wǎng)Ca2+含量，增加心肌收縮力。然而，這種影響是否會(huì)發(fā)生在人類身上還不清楚。

3.10 減少心外膜脂肪量 心外膜脂肪組織高密度與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［49］。心外膜脂肪組織可以產(chǎn)生許多生物活性分子，這些分子會(huì)對心臟功能產(chǎn)生負(fù)面影響，并導(dǎo)致冠心病。此外，SGLT2抑制劑可以減少血管周圍脂肪組織的積聚和炎癥，從而最大限度地減少瘦素的分泌及其對心臟的旁分泌作用，從而減少心臟纖維化［50］。在糖尿病合并冠心病的患者中，SGLT2抑制劑可以減少心外膜脂肪組織質(zhì)量，降低腫瘤壞死因子α和纖溶酶原激活物抑制劑1等生物活性分子的水平［51］。這可能有助于減少衰竭心臟的不良重塑。

3.11 降低氧化應(yīng)激 在心力衰竭患者和心力衰竭動(dòng)物模型中，過多的心肌線粒體活性氧（ROS）產(chǎn)生是導(dǎo)致心臟收縮功能障礙的一個(gè)重要因素［52］。在心力衰竭的發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激的增加可導(dǎo)致線粒體功能障礙。ROS產(chǎn)生的增加可能是由于刺激導(dǎo)致線粒體呼吸作用產(chǎn)生三磷酸腺苷和電子傳輸鏈活性的增加。在糖尿病小鼠中，加強(qiáng)血糖控制并抑制SGLT2可以減少心肌細(xì)胞糖代謝產(chǎn)物和心臟纖維化［52］。在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，抑制SGLT2也能減少ROS的產(chǎn)生［53］。SGLT2抑制劑如何降低ROS的產(chǎn)生尚不清楚，盡管這可能是繼發(fā)于對炎癥過程的有利作用，心臟線粒體氧化代謝，或降低心臟糖毒性（可促進(jìn)ROS產(chǎn)生）的潛在作用。此外，尚缺乏關(guān)于SGLT2抑制劑降低T2DM患者ROS產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

3.12 改善血管功能 血管平滑肌和內(nèi)皮功能障礙是心力衰竭的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［54］，導(dǎo)致了心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率增加。SGLT2抑制劑通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞激活、誘導(dǎo)直接血管舒張、減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及與早期動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的分子變化改善血管功能［55］，從而降低動(dòng)脈壁僵硬和血管阻力。SGLT2抑制缺氧的有益作用可能存在多種機(jī)制，包括抑制炎癥途徑和改善線粒體功能［55］。也有研究提出SGLT2抑制劑通過激活蛋白激酶G和電壓門控鉀通道來誘導(dǎo)血管擴(kuò)張［56］。SGLT2抑制劑對血管的直接作用與其利鈉作用相結(jié)合，可能有助于SGLT2抑制劑產(chǎn)生理想的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

綜上所述，SGLT2抑制劑通過多種途徑、多種機(jī)制的綜合作用發(fā)揮心血管保護(hù)功能，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。SGLT2抑制劑可降低T2DM患者發(fā)生心力衰竭和HFH的風(fēng)險(xiǎn)，并降低有或無T2DM患者的心血管死亡率和HFH。在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了一些不良事件，這些不良事件與使用某些SGLT2抑制劑有關(guān)，但低血糖、下肢截肢和骨折的發(fā)生率在兩組之間沒有差異［57］。但也有研究表明，SGLT2抑制劑坎格列凈可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［58］。因此，針對潛在的不良反應(yīng)，臨床上選擇此類藥物時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化合理用藥原則，對于特殊人群如骨質(zhì)疏松、使用利尿劑、低血壓、腎功能不全的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4 小結(jié)和展望

由于SGLT2抑制劑進(jìn)入臨床的時(shí)間較短，且缺乏不同類型心力衰竭患者的療效和安全性、耐受性的研究，因此2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南并未將SGLT2抑制劑作為HFmrEF患者的指導(dǎo)用藥。在有危險(xiǎn)因素的心力衰竭患者的一級預(yù)防方面，SGLT2抑制劑被推薦用于心血管疾病高危糖尿病患者或心血管疾病患者，以防止HFH。因此需要開展更多的SGLT2抑制劑治療HFmrEF臨床效果的研究，不僅為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)，并且有助于進(jìn)一步擴(kuò)大此類新型心、腎保護(hù)藥物的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：安東負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集、整理、分析，撰寫論文；李樹仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；羅飛、郝瀟進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；郝瀟進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。