章星琪

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080

斑禿(alopecia areata,AA)是一種炎癥性、非疤痕性即非永久性脫發(fā)，容易轉(zhuǎn)為慢性且反復(fù)發(fā)作。斑禿疾病的靶點(diǎn)主要是毛囊，并未累及其他器官，因此并無(wú)性命之虞。但是由于病情反復(fù)發(fā)作，可造成全禿或普禿，影響容貌，繼而影響患者的心理和日常工作生活。我國(guó)斑禿患者眾多，造成一定的社會(huì)負(fù)擔(dān)。

斑禿確切病因尚未明了，至今不能根治。現(xiàn)在尚無(wú)特效藥，也無(wú)一種對(duì)所有患者有效的治療方法，而且部分慢性患者治療困難，急需新型有效的治療方法[1]。2014年起，國(guó)外學(xué)者將JAK抑制劑運(yùn)用于斑禿、特應(yīng)性皮炎等慢性炎癥性疾病的治療，經(jīng)證實(shí)均有確切療效，甚至改變了研究者對(duì)斑禿的認(rèn)識(shí)[2]。要了解JAK抑制劑治療斑禿的功效，還需了解斑禿的炎癥性質(zhì)、毛囊周期改變的特點(diǎn)。本文綜述JAK抑制劑的作用機(jī)制和治療斑禿的現(xiàn)狀、前景以及由此引發(fā)的對(duì)斑禿發(fā)病機(jī)制的啟示。

1 JAK抑制劑

與傳統(tǒng)的免疫抑制藥相比，靶點(diǎn)小分子抑制劑的工作目標(biāo)更為狹小、副作用更小。而與既往細(xì)胞因子生物制劑的不同點(diǎn)在于JAK抑制劑可以抑制一系列細(xì)胞因子，而前者只能抑制單個(gè)細(xì)胞因子，所以后者的作用更強(qiáng)。

1.1 JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通道

JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通道的主要成分為JAK (janus kinase) 即酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化 (signal transducer and activator of transcription，STAT) 和靶細(xì)胞JAK受體。特定的細(xì)胞因子(IFNs、ILs、激素等)與細(xì)胞膜Ⅰ型或Ⅱ型受體結(jié)合，后者雙體化使胞漿內(nèi)JAK酪氨酸酶磷酸化即被激活，然后活化STAT成分，后者進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)DNA特定區(qū)域的轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生。JAK還能介導(dǎo)紅細(xì)胞生成素和血小板生成素的信號(hào)傳導(dǎo)。所以，JAK抑制劑除免疫抑制，還能夠治療骨髓增生性疾病[3]。

JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通道廣泛存在于固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中，JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 (tyrosine kinase 2)，這4個(gè)組分的多形性和突變會(huì)引起自身免疫性疾病和腫瘤，如JAK3和TYK2 突變會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷；JAK2和STAT3多形性會(huì)發(fā)生一系列的自身免疫性疾病包括炎癥性腸病、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎和白塞氏??；骨髓增生性腫瘤如真紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板減少癥和原發(fā)性骨髓纖維化等疾病中超過(guò)一半的患者有JAK2獲得性缺陷[4]。

JAK抑制劑主要抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，治療炎癥性疾病。毛囊上皮細(xì)胞的JAK-STAT通道也影響毛囊周期的運(yùn)轉(zhuǎn)。毛囊上皮細(xì)胞JAK家族有JAK1、JAK3、Stat5A/B、Stat3以及Socs2/3。JAK抑制劑tofacitinib(JAK1/3>2)可使毛囊生長(zhǎng)期延長(zhǎng)、毛發(fā)再生，也可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，導(dǎo)致血管增生，尚可刺激毛囊干細(xì)胞的活化與增殖[4]。

1.2 靶點(diǎn)細(xì)胞因子

通過(guò)JAK家族傳導(dǎo)信號(hào)的細(xì)胞因子主要是與Ⅰ型和Ⅱ型受體結(jié)合的細(xì)胞因子[5]。Ⅰ型受體細(xì)胞因子有白介素(包括γc家族：IL-2，-4，-7，-9，-15，-21；βc家族：IL-3，-5，GM-CSF；gp130家族：IL-6，-11，-27，-31；雙體家族：IL-12，-23，-35)、CSF、激素-EPO、催乳素、生長(zhǎng)激素等。Ⅱ型受體細(xì)胞因子主要包括IFNs：Ⅰ型: IFN-α，-β；Ⅱ型: IFN-γ；Ⅲ型: IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B)， IFN-λ4，以及IL-10家族：IL-10，-19，-20，-22，-24，-26。

值得注意的是，TNF、IL-1和IL-17是另類(lèi)，并不使用JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通道，所以JAK抑制劑不能使用于以這幾個(gè)細(xì)胞因子致病的疾病。

1.3 JAK亞型和功能

不同的JAK受體對(duì)細(xì)胞因子的親和力有所不同，具體如下。因此，可以針對(duì)特定細(xì)胞因子為主的疾病選用相應(yīng)JAK受體亞型的抑制劑。

JAK1：γc家族：IL-4，-7，-9，-15；gp130家族：IL-6，-11，OSM，LIF；IFN-α/β，IFN-γ；IL-10。

JAK2：gp130家族：IL-6，-11，OSM，LIF；βc家族：IL-3，-5，GM-CSF；激素-EPO, TPO，IFN-γ；雙體家族：IL-12，-23。

JAK3：γc家族：IL-2，-4，-7，-9，-15。

Tyk2：gp130家族：IL-6，-11，OSM，LIF；IFN-α/β；雙體家族：IL-12，-23。

1.4 抑制劑種類(lèi)

JAK抑制劑的抑制作用可以是廣泛性或選擇性的。目前臨床上使用的JAK抑制劑的第一代多為針對(duì)多種亞型的廣泛性復(fù)合劑型，主要是抗JAK1/2、JAK1/3、JAK1/2/3，抑制面廣但選擇性差。藥物有Tofacitinib、Ruxolitinib和Baricitinib，副作用主要是感染的風(fēng)險(xiǎn)增大、血細(xì)胞減少、血小板減少、因免疫防御功能下降導(dǎo)致惡性腫瘤幾率升高。第二代的靶點(diǎn)更精確，直接針對(duì)一個(gè)特定亞基。抑制面窄，選擇性好，特異性抑制JAK1的藥物有filgotinib、upadacitinib和 solcitinib等，可用于特應(yīng)性皮炎。特異性抑制JAK3的藥物治療斑禿有尚在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Ritlecitinib(輝瑞公司Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥物，PF-06651600)[6]，其選擇性結(jié)合于 JAK3的Cys-909，抑制T、B細(xì)胞的CD69表達(dá)水平。另外，通過(guò)抑制ITK和BTK，抑制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒功能，脫顆粒和產(chǎn)生IFN-γ[6]。

最近一項(xiàng)斑禿小鼠模型研究認(rèn)為僅抑制JAK3足以預(yù)防和治療小鼠AA模型[7]。JAK1抑制劑抑制γc細(xì)胞因子和IFN-γ信號(hào)傳遞，JAK2抑制劑則阻止IFN-γ信號(hào)傳遞，JAK3抑制劑僅抑制γc細(xì)胞因子。雖然IFN-γ在A(yíng)A發(fā)病過(guò)程中很重要，而慢性斑禿有其他多種炎癥因子參與其中。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示僅阻滯γc信號(hào)傳導(dǎo)即可反轉(zhuǎn)和預(yù)防疾病，單純使用JAK1抑制劑或JAK3抑制劑即可有效治療AA，而且可以防止JAK2抑制劑的副作用。

1.5 抑制機(jī)制

JAK抑制劑與JAK結(jié)合后，使其不能結(jié)合和激活STAT，抑制了后者進(jìn)入核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ等這些在斑禿發(fā)病機(jī)制中起重要作用的分子。既往針對(duì)細(xì)胞因子的生物制劑一般只能抑制單一細(xì)胞因子，而JAK抑制劑可以抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)(cascade)的一系列細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15、IL-21等，所以抑制炎癥的能力更強(qiáng)。

1.6 TEC 蛋白酶家族

TEC蛋白酶家族 (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma，TEC)主要表達(dá)于造血細(xì)胞，是TCR激活后的下游蛋白酶，引發(fā)一系列T細(xì)胞活化的事件。該家族有5個(gè)成員：BTK (Bruton’s tyrosine kinase)、BMX(bone marrow tyrosine kinase on chromosome X)、ITK(interleukin 2-inducible T cell kinase)、RLK (resting lymphocyte kinase)、TEC。專(zhuān)為斑禿研發(fā)的新藥Ritlecitinib拮抗JAK3和TEC[8]。

1.7 代表藥物劑型和用量

JAK抑制劑以口服為主，作用范圍、用藥途徑、常用劑量及適應(yīng)癥見(jiàn)表1。

表1 JAK抑制劑治療斑禿代表性藥物Table 1 Representative drugs for the treatment of alopecia areata

1.8 副作用

有報(bào)道JAK抑制劑副作用發(fā)生率為38.9%，常見(jiàn)為頭疼、頭暈、痤瘡、疲勞、體重增加、腹瀉、瘀斑、上呼吸道和泌尿道感染[3]。亦有比較嚴(yán)重的感染報(bào)道，如帶狀皰疹、肺炎、蜂窩織炎等，偶見(jiàn)播散性帶狀皰疹、結(jié)核、機(jī)會(huì)菌感染等報(bào)道。另外，在高劑量JAK抑制劑使用者中有靜脈血栓形成的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查異常有白細(xì)胞減少、肝酶升高、脂質(zhì)異常等，停藥后可恢復(fù)正常。由于免疫抑制，理論上腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，事實(shí)上JAK抑制劑使用者腫瘤發(fā)生率與其他生物制劑相同。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)并非與劑量相關(guān)，報(bào)道有發(fā)生非黑色素皮膚腫瘤、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胃癌[9]。

1.9 治療病種

現(xiàn)在臨床上批準(zhǔn)使用JAK抑制劑的病種僅限類(lèi)風(fēng)濕、關(guān)節(jié)型銀屑病、髓系增生性腫瘤等。

在皮膚科，特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)、紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、移植物抗宿主病等主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病均在臨床上超說(shuō)明書(shū)使用JAK抑制劑。國(guó)外臨床醫(yī)生基于對(duì)斑禿發(fā)病機(jī)制的理解，也將此藥用于斑禿治療，結(jié)果取得較好的療效。因此藥廠(chǎng)開(kāi)始研究對(duì)斑禿針對(duì)性更強(qiáng)的第二代藥物。拮抗JAK3和TEC的新藥Ritlecitinib應(yīng)運(yùn)而生，臨床試驗(yàn)也取得良好療效[8]。

2 JAK抑制劑治療斑禿

2.1 斑禿疾病和治療特點(diǎn)

斑禿組織病理特征是毛囊進(jìn)入休止期增多，生長(zhǎng)期毛囊周?chē)鋼頎钛装Y細(xì)胞浸潤(rùn)，以CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞為主[10]。毛囊周的T細(xì)胞浸潤(rùn)以CD8+為主，其細(xì)胞表面NK細(xì)胞D受體陽(yáng)性(NKG2D+)。此處細(xì)胞因子水平也升高，致病因子主要是IFN-γ和IL-15，這些細(xì)胞因子的來(lái)源是T細(xì)胞，其激活和增殖要依賴(lài)于JAK-STAT通道。脫發(fā)組織中過(guò)表達(dá)JAK3，且JAK1和JAK2輕度升高。斑禿合并癥多種多樣，有特應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病等。特應(yīng)性疾病包括過(guò)敏性鼻炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎和食物過(guò)敏等[11]，合并特應(yīng)性疾病患者斑禿的病情較重[12]，且IgE升高[13]。自身免疫性疾病包括自身免疫性甲狀腺炎、白癜風(fēng)、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性腸病、干燥綜合征、紅斑狼瘡等[14]。因此，斑禿并不是一個(gè)單純的頭皮疾病，而是免疫相關(guān)性的系統(tǒng)性、慢性疾病，主要表現(xiàn)為頭部脫發(fā)。

目前治療斑禿難點(diǎn)是重癥斑禿難以治愈，需要長(zhǎng)期使用副作用較大的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和/或免疫抑制劑，方能勉強(qiáng)維持毛發(fā)的生長(zhǎng)，而且療效逐漸減弱，尚有對(duì)各種治療均抵抗的難治性患者。

2.2 JAK抑制劑作用機(jī)制

主要有兩方面[15]：①消除T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)毛囊上皮細(xì)胞的影響，這一步驟是通過(guò)阻止γc家族細(xì)胞因子和受體的下游信號(hào)傳導(dǎo)，并干擾Th17、Th1和Th2細(xì)胞的分化。細(xì)胞因子如IFN-γ生成減少，后者能誘發(fā)毛囊進(jìn)入和維持在休止期；斑禿脫發(fā)區(qū)域的毛囊得以擺脫細(xì)胞因子對(duì)毛囊周期的壓制性負(fù)面影響，進(jìn)入生長(zhǎng)期，導(dǎo)致毛發(fā)再生。②直接作用于毛囊，促進(jìn)生長(zhǎng)期的發(fā)生，使毛囊生長(zhǎng)期延長(zhǎng)、血管增生和毛發(fā)再生。

2.3 有效率及其影響因素

斑禿治療的臨床療效評(píng)定一般采用脫發(fā)嚴(yán)重度工具(severity alopecia tool，SALT)評(píng)分，即脫發(fā)面積，范圍是0～100分，100分為頭皮無(wú)毛發(fā)生長(zhǎng)。新藥的臨床試驗(yàn)一般以SALT評(píng)分從基線(xiàn)改善50%為可接受的終點(diǎn)。

有效率：根據(jù)2014—2019年間發(fā)表文章，tofacitinib、ruxolitinib和baricitinib治療斑禿已近300例，30個(gè)臨床治療研究[16]。2019年為止，Meta分析發(fā)現(xiàn)總有效率為72.4%(反應(yīng)者：5%～100%)，顯著有效者45.7%(反應(yīng)顯著者：50%～100%)，部分有效者21.4%(部分反應(yīng)者：5%～50%)。有效率在成人與兒童之間無(wú)差異，其中Tofacitinib是最常使用的藥物[16]。起效時(shí)間：即毛發(fā)生長(zhǎng)出現(xiàn)時(shí)間平均為2.2±6.7個(gè)月，毛發(fā)生長(zhǎng)完全時(shí)間平均為6.7±2.2個(gè)月。

有效率相關(guān)因素：有報(bào)道與臨床類(lèi)型和病程相關(guān)，病程超過(guò)10年、AT/AU患者療效不佳[17]。也有報(bào)道與各種因素均無(wú)關(guān)。上述Meta分析發(fā)現(xiàn)療效與患者年齡、性別、病程、臨床亞型、SALT評(píng)分、生發(fā)起效時(shí)間、治療期長(zhǎng)度、JAK抑制劑的藥物種類(lèi)等因素?zé)o關(guān)，但確認(rèn)口服比外用制劑效果好。

兒童患者:在治療反應(yīng)、疾病復(fù)發(fā)率、SALT改善等方面與成人患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但療程較短。

激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑無(wú)效病人:依然有效。

合并疾病:在治療后一并好轉(zhuǎn),如銀屑病、白癜風(fēng)、AD等。

有效性預(yù)測(cè)：AA基因特點(diǎn) (AA gene signatures，AAGS)、JAK抑制劑治療斑禿反應(yīng)性基因(AA responsiveness to JAK/STAT inhibitors genes，AARSIN)和生物標(biāo)志物可能有助于預(yù)測(cè)有效率，將可以在治療前預(yù)測(cè)療效顯著者、慢反應(yīng)者和無(wú)效者[15]。

使用時(shí)長(zhǎng)：JAK抑制劑治療復(fù)發(fā)性重癥斑禿一般需要一年以上，國(guó)外有超過(guò)一年的報(bào)道，口頭交流中也有使用超過(guò)4年的[17]。由于復(fù)發(fā)率高且快，導(dǎo)致患者幾乎無(wú)法停藥。但此藥治療斑禿的長(zhǎng)期療效未明、有無(wú)-類(lèi)似皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的藥物耐受尚未可知，加之長(zhǎng)期免疫抑制會(huì)導(dǎo)致NK T細(xì)胞、干擾素的腫瘤監(jiān)視作用被削弱，增加患腫瘤可能性。另外，尚需考慮藥物費(fèi)用問(wèn)題，國(guó)內(nèi)同類(lèi)藥物價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外產(chǎn)品。期待將來(lái)在患者生發(fā)后，能將口服藥物轉(zhuǎn)成外用制劑，以避免系統(tǒng)性副作用。

藥物選擇:迄今為止，JAK抑制劑治療斑禿均為超說(shuō)明書(shū)用藥，Tofacitinib、Ruxolitinib和Baricitinib的適應(yīng)癥分別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓增生性疾病、神經(jīng)性脫髓鞘性疾病[3]。Tofacitinib與Ruxolitinib兩種藥物在同一批患者中分別使用于兩組患者，結(jié)果療效無(wú)差異，SALT評(píng)分的改變分別達(dá)到95.2±2.69和93.8±3.25[18]，提示對(duì)于斑禿的治療，抑制不同JAK亞型的臨床療效相近。

JAK抑制劑無(wú)效原因推斷：JAK抑制劑雖抑制多個(gè)炎癥因子，但還是以Th1為主，即Ⅰ型炎癥，并不能有效抑制Th2或Ⅱ型炎癥，需要有針對(duì)性藥物如度普利尤單抗的作用。再者，固有淋巴細(xì)胞(ILCs)參與斑禿發(fā)病機(jī)制，使治療靶點(diǎn)更加復(fù)雜化[19]。

2.4 青少年與兒童斑禿患者

斑禿常發(fā)生于青少年和兒童，而且兒童患者病情發(fā)展迅速，容易發(fā)展成全禿或普禿。Tofacitinib用于常規(guī)治療方法無(wú)效的青少年(12～19歲)重癥斑禿患者，獲得較好的效果：8例均有效，治療后5個(gè)月，均獲得大于50%的改善，3個(gè)月內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)生發(fā)，其中3例治療1年時(shí)SALT評(píng)分改善超過(guò)三分之二；另外4例普禿患者(8～10歲)中2例痊愈，1例好轉(zhuǎn)，1例無(wú)效[20]。亦有報(bào)道9歲普禿患者口服Ruxolitinib 4個(gè)月痊愈[21]。相對(duì)而言，青少年能較好耐受副作用。

2.5 外用制劑

由于JAK抑制劑是小分子，外用容易滲透，所以可行性較大，而且外用JAK抑制劑已成功應(yīng)用于斑禿的小鼠動(dòng)物模型[22]。據(jù)報(bào)道斑禿外用2%Tofacitinib制劑有效， 10例患者中3例有效，SALT評(píng)分改變18%～60%[16]。在兒童、青少年治療斑禿的效果較好，73% (8/11)有效，其中3例基本痊愈[23]。其他臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示療效較好或一般，外用0.6%～2% Ruxolitinib制劑的效果報(bào)道不一，但均無(wú)痊愈者[24]。由于毛囊較深在，所處部位貫穿表真皮直達(dá)皮下脂肪層，而銀屑病和AD的病變較淺，主要位于表皮真皮淺層。因此，外用JAK抑制劑可減少系統(tǒng)用藥時(shí)的副作用，但療效不如口服制劑，提示可作為輔助、二線(xiàn)治療[24]。

2.6 與其他藥物合用

聯(lián)合口服Tofacitinib與口服米諾地爾，12例重癥患者取得良好療效，其中8例有≥75%頭皮毛發(fā)再生，4例有11%～74%頭皮毛發(fā)再生[25]。

2.7 復(fù)發(fā)率

國(guó)外對(duì)發(fā)表文獻(xiàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)斑禿復(fù)發(fā)率為12.8%(37/289)，復(fù)發(fā)時(shí)間是在停止治療后2.7個(gè)月[16]。有報(bào)道66例患者停藥后全部復(fù)發(fā)，平均期限是停藥后8.5周[26]。分析原因?yàn)榛颊呷巳哼x擇往往是重癥、復(fù)發(fā)患者，本身復(fù)發(fā)率高；其他藥物無(wú)效導(dǎo)致長(zhǎng)期無(wú)生發(fā)，炎癥頑固和自我維持，因此治療后復(fù)發(fā)率很高。多數(shù)報(bào)道由于停藥導(dǎo)致。提示可能需長(zhǎng)期維持治療以獲得持續(xù)緩解。

2.8 建議

JAK抑制劑對(duì)重癥患者有效率較高，大約為三分之二。可貴之處是激素?zé)o效者仍有效、病程長(zhǎng)達(dá)十余年甚至數(shù)十年依然有效；頭皮外毛發(fā)如眉毛、睫毛恢復(fù)較快，可能與系統(tǒng)性抑制炎癥因子、血循環(huán)中炎癥因子減少有關(guān)。相對(duì)較為安全，嚴(yán)重副作用較少。但復(fù)發(fā)率較高、復(fù)發(fā)較快，且長(zhǎng)期療效和副作用未明。由于第一代不同JAK抑制劑抑制細(xì)胞因子種類(lèi)不同，需更精準(zhǔn)選擇藥物。筆者認(rèn)為，對(duì)脫發(fā)皮疹無(wú)毳毛生長(zhǎng)、合并AD的患者，宜選用Tofacitinib；而當(dāng)患者有毳毛生長(zhǎng)、合并自身免疫性疾病時(shí)，宜選用Baricitinib。而JAK抑制劑對(duì)急性期彌漫型患者并不能即刻終止病程，故應(yīng)該僅用于慢性期患者，作為重癥斑禿的二線(xiàn)用藥。

3 JAK抑制劑治療斑禿的特點(diǎn)和啟示

JAK抑制劑可治療AD、銀屑病等慢性炎癥性疾病，對(duì)斑禿發(fā)病機(jī)制的啟示有以下幾點(diǎn)：①斑禿可能像其他幾種皮膚病如銀屑病、AD，同為炎癥因子主導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。②可能有多種炎癥因子同時(shí)起致病作用，其中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-15、IL-23均有重要作用。③斑禿常與其他幾種慢性炎癥性皮膚病如AD、白癜風(fēng)合并存在，同為炎癥因子主導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。它們相互影響，互為補(bǔ)充，導(dǎo)致病程遷延、反復(fù)發(fā)作、治療困難、愈后復(fù)發(fā)。④斑禿激素治療無(wú)效時(shí)JAK抑制劑仍能有效的原因： 對(duì)激素不敏感的免疫細(xì)胞株如固有淋巴細(xì)胞(innate lymphocytes，ILCs)可能參與斑禿炎癥。另外，JAK抑制劑可直接作用于毛囊，推動(dòng)毛囊周期進(jìn)入生長(zhǎng)期。

4 細(xì)胞因子靶向精準(zhǔn)治療斑禿的前景

細(xì)胞因子在斑禿致病中作用巨大，既可助炎，又可直接讓毛囊進(jìn)入退行期、休止期，維持毛囊于休止期和營(yíng)養(yǎng)不良的生長(zhǎng)期。一般認(rèn)為，Th1在斑禿致病中起主導(dǎo)作用，而Th2為主則決定病程遷延不愈、反復(fù)發(fā)作[3]。本課題組發(fā)現(xiàn)塵螨過(guò)敏和Ⅱ型優(yōu)勢(shì)(即Th2優(yōu)勢(shì))可以發(fā)生在小兒重癥斑禿患者[27]。而且不管何種治療(激素或人工性接觸性皮炎)，有效組治療前只是單純Th1升高，治療后Th1明顯下降；而無(wú)效組治療前Th1和Th2均升高，治療后Th1和Th2均不下降[28-29]。故而，如果治療前發(fā)現(xiàn)患者Th1和Th2均升高，推測(cè)應(yīng)該首先使用抗Th2的細(xì)胞因子抑制劑如度普利尤單抗，然后再使用激素等抗Th1為主的藥物。

度普利尤單抗治療斑禿的2a期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高IgE患者的治療效果較好[30]。在合并AD的斑禿患者中使用度普利尤單抗，發(fā)現(xiàn)能同時(shí)治療外源性AD-AA、而對(duì)內(nèi)源性AD患者的AA無(wú)效，僅對(duì)AD有效。因?yàn)門(mén)h1/Th2在非特應(yīng)性AA、內(nèi)源性AD-AA高，在外源性AD-AA低，內(nèi)源性AD-AA在A(yíng)A以Th1優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上再向Th1傾斜，而合并外源性AD的AA向Th2傾斜[31]。

由于患者對(duì)治療反應(yīng)差異很大，推測(cè)在不同的斑禿亞型和病程長(zhǎng)短之間，細(xì)胞因子種類(lèi)和在頭皮分布范圍有較大差異。所以，將來(lái)在臨床治療前，需要分析患者的臨床亞型和免疫反應(yīng)特點(diǎn)，如各種Th1/Th2細(xì)胞因子的血清濃度；然后根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，階段性選擇使用這些靶點(diǎn)明確的藥物，例如第一代的JAK1/3、JAK1/2抑制劑，第二代的JAK抑制劑，以及針對(duì)斑禿炎癥細(xì)胞和重要靶分子研發(fā)的生物制劑(表2)，其中有許多已被臨床醫(yī)生用于斑禿的治療。但并不是都有效，有效率均低于廣泛型的JAK抑制劑。究其原因，可能是靶點(diǎn)精確，但未能擊中治療的關(guān)鍵性靶點(diǎn)。要精準(zhǔn)掌握治療靶點(diǎn)，必須對(duì)斑禿這個(gè)異質(zhì)性疾病進(jìn)行臨床亞型分類(lèi)，以及研究其生物標(biāo)志物，這樣的精準(zhǔn)治療將會(huì)收到更好的療效[32]。

表2 其他治療斑禿的靶向藥物和生物制劑Table 2 Other targeted drugs and biological agents for the treatment of alopecia areata

5 結(jié)語(yǔ)

部分斑禿患者脫發(fā)面積大、病程慢性遷移、對(duì)治療抵抗、反復(fù)難愈。由于病因不明，導(dǎo)致近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，斑禿無(wú)新的、特效的治療方法。研究證明，斑禿脫發(fā)局部是慢性炎癥，數(shù)種炎癥因子同時(shí)起致病作用，導(dǎo)致毛囊退行性變。JAK抑制劑能有效抑制多種炎癥因子，對(duì)斑禿的有效率可達(dá)80%。其對(duì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑無(wú)效者仍有效，提示其有免疫抑制和使毛囊周期進(jìn)入生長(zhǎng)期的直接作用。JAK抑制劑雖有價(jià)高、增加感染傾向、依然不能避免斑禿復(fù)發(fā)等負(fù)面因素，但對(duì)于重癥患者不失于為一種安全、有效的二線(xiàn)治療措施。JAK抑制劑的出現(xiàn)，標(biāo)志了斑禿治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶點(diǎn)抑制細(xì)胞因子的新時(shí)代。