杜子偉, 戎成婷, 侯環(huán), 黃白順, 吳新安
(合肥京東方醫(yī)院,安徽合肥 230041)
胃癌為臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率和致死率遠(yuǎn)高于其他惡性腫瘤,患者的中位生存期一般為7個(gè)月左右。由于胃癌在發(fā)病初期尚無(wú)明顯的臨床癥狀,故絕大多數(shù)患者在就診時(shí)已被確診為中晚期,往往失去了治療的最佳時(shí)機(jī),給患者的生命健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅[1-2]。目前,臨床上治療晚期胃癌患者多以化療為主,其中表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶(EOF 方案)為最常用的治療方案[3-5]。但由于大多數(shù)胃癌患者在晚期的免疫力下降,對(duì)化療的耐受性變差,降低了化療的治療效果,加之化療不僅能夠殺死癌細(xì)胞,對(duì)正常的組織細(xì)胞也具有一定細(xì)胞毒性,從而限制了化療的長(zhǎng)期使用[6-7]。臨床研究[8]還發(fā)現(xiàn),胃癌患者在接受化療后,約29.1%的患者出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞下降,進(jìn)而引起骨髓抑制;而骨髓抑制可引發(fā)感染、貧血,甚至加重病情,導(dǎo)致化療失敗。相關(guān)研究[9-10]已證實(shí),中藥聯(lián)合化療在遏制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及減少化療帶來(lái)的不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢(shì),已成為臨床研究的熱點(diǎn)之一。地榆升白片是由地榆、人參總皂苷等多種中藥成分制成的中藥制劑,經(jīng)臨床研究[12]表明,地榆升白片與化療配合可發(fā)揮協(xié)同作用,對(duì)維持癌癥患者的白細(xì)胞正常以及提高患者的免疫力方面發(fā)揮獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。為進(jìn)一步改善胃癌患者的治療效果,本研究觀察榆升白片同步化療對(duì)胃癌患者的增效減毒效果以及對(duì)免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)作用,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。
1.1 研究對(duì)象及分組選取2019年5月至2021年6 月合肥京東方醫(yī)院收治的101 例TNM 分期為Ⅱ、Ⅲ期的胃癌脾虛瘀結(jié)證患者為研究對(duì)象。根據(jù)就診先后順序,采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組51例和對(duì)照組50例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)合肥京東方醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范(第四分冊(cè):胃癌)》[13]中原發(fā)性胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),分期標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。
1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14],中醫(yī)證型為脾虛瘀結(jié)證,臨床表現(xiàn)為胃脘痞脹、胃脘部疼痛、消瘦、乏力、食欲不振、食少、噯氣、泛酸、便溏、脈細(xì)澀。
1. 3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述原發(fā)性胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診;②TNM 分期為Ⅱ、Ⅲ期;③中醫(yī)證型為脾虛瘀結(jié)證;④預(yù)計(jì)生存期為6個(gè)月以上;⑤入組前未接受過(guò)骨髓造血治療,且無(wú)骨髓抑制病史;⑥18歲≤年齡≤75歲;⑦心電圖、肝腎功能、血常規(guī)檢查均正常;⑧自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患者。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有嚴(yán)重感染、精神疾病或其他惡性腫瘤的患者;②不能配合試驗(yàn)方案治療的患者;③合并有心、肝、肺、腎等重要臟器功能衰竭的患者;④妊娠期或哺乳期婦女;⑤有相關(guān)藥物禁忌史或過(guò)敏史的患者;⑥依從性差,未按規(guī)定進(jìn)行治療,或自行加用其他治療措施,從而影響療效判定的患者。
1.5 治療方法
1.5.1 對(duì)照組 給予EOF方案治療:①注射用鹽酸表柔比星(瀚暉制藥股份有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280;規(guī)格:10 mg/支)用量根據(jù)患者的一般狀況和體表面積按50 mg/m2靜脈注射,在第1 天用藥;②注射用奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20123346;規(guī)格:100 mg/支)用量根據(jù)患者的一般狀況和體表面積按130 mg/m2靜脈注射,在第1 天用藥;③氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593;規(guī)格:0.25 g/支),按照425 mg/m2靜脈注射,在第1~5 天給藥。21 d 為1 個(gè)療程,連續(xù)治療2 個(gè)療程。
1.5.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予地榆升白片治療。用法:地榆升白片(成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026497),口服,每次3 片,每天3 次。21 d 為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。
1.5.3 注意事項(xiàng) 治療期間做好健康宣講,并于每周復(fù)查患者的肝腎功能和血常規(guī)等指標(biāo)。
1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
1.6.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 在治療2 個(gè)療程后,參照美國(guó)癌癥研究所制定的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)[15]評(píng)價(jià)2 組患者的近期療效。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:①完全緩解:患者腫瘤病灶已完全消失,且能維持至少4 周;②部分緩解:患者的腫瘤病灶體積縮小50%以上,且能維持至少4周;③穩(wěn)定:患者的腫瘤病灶體積縮小50%以下或增大25%以下;④進(jìn)展:患者的腫瘤病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶??傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
1.6.2 消化道毒性 觀察2 組患者治療期間可能出現(xiàn)的腹脹腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐等消化道毒性的發(fā)生情況。
1.6.3 神經(jīng)毒性 觀察2 組患者治療期間可能出現(xiàn)的上消化道麻痹、上呼吸道麻痹及口周麻痹等神經(jīng)毒性的發(fā)生情況。
1.6.4 骨髓抑制 分別于治療前和治療后對(duì)2 組患者的外周血進(jìn)行分析,主要檢測(cè)血小板(PLT)、白細(xì)胞(WBC)以及血紅蛋白(Hb)等指標(biāo),以考察2組患者的骨髓抑制情況。
1.6.5 免疫功能 分別于治療前和治療后,在清晨抽取2組患者空腹肘靜脈血5 mL,置于含EDTA的抗凝管中,依次加入10 μL 的CD4+和CD8+抗體,于室溫下避光孵育30 min,加入150 μL 紅細(xì)胞裂解素,再次放于室溫下避光孵育15 min,將紅細(xì)胞裂解。待溶液變至澄清透明后,加入1 mL 預(yù)冷的磷酸鹽緩沖液,于室溫下以3 000 r/min速度離心10 min,分離上層血清,加入150 μL 多聚甲醛固定細(xì)胞。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T細(xì)胞亞群CD4+和CD8+水平,并計(jì)算CD4+/CD8+比值。
1.6.6 生活質(zhì)量 分別于治療前和治療結(jié)束后,參照生活質(zhì)量綜合評(píng)定量表(GQOL-74)[16]對(duì)2組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,主要包括社會(huì)功能、心理功能、軀體功能和物質(zhì)生活4個(gè)方面,每方面總分為100 分。分?jǐn)?shù)越高,表明患者的生活質(zhì)量越好。
1.7 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 2組患者基線資料比較觀察組51例患者中,男26 例,女25 例;年齡33~72 歲,平均(52.14±9.63)歲;病程1~6個(gè)月,平均(2.45±0.13)個(gè)月;TNM分期:Ⅱ期29例,Ⅲ期22例。對(duì)照組50例患者中,男24 例,女26 例;年齡31~74 歲,平均(52.97±9.04)歲;病程1~5 個(gè)月,平均(2.16 ±0.17)個(gè)月;TNM 分期:Ⅱ期30 例,Ⅲ期20 例。2 組患者的性別、年齡、病程、TNM分期等基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示:治療2 個(gè)療程后,觀察組的總有效率為78.4%(40/51),對(duì)照組為52.0%(26/50);組間比較,觀察組的總體療效和總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
表1 2組胃癌患者治療后臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of gastric cancer patients after treatment [例(%)]
2.3 2 組患者治療期間消化道毒性發(fā)生情況比較表2結(jié)果顯示:治療期間,觀察組患者出現(xiàn)腹脹腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐等消化道毒性反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表2 2組胃癌患者治療期間消化道毒性發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of the incidence of gastrointestinal toxicity between the two groups of gastric cancer patients during treatment [例(%)]
2. 4 2組患者治療期間神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較表3結(jié)果顯示:治療期間,觀察組患者出現(xiàn)上消化道麻痹、上呼吸道麻痹及口周麻痹等神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表3 2組胃癌患者治療期間神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of the incidence of neurotoxicity between the two groups of gastric cancer patients during treatment [例(%)]
2.5 2組患者治療期間骨髓抑制情況比較表4結(jié)果顯示:治療前,2 組患者的血常規(guī)指標(biāo)PLT、WBC 和Hb 水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組的各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)均無(wú)明顯變化,與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而對(duì)照組的各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)均較治療前明顯下降(P<0.05);組間比較,對(duì)照組的各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)均明顯低于觀察組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
表4 2組胃癌患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of the levels of blood routine indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment (±s)
表4 2組胃癌患者治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of the levels of blood routine indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment (±s)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.01,與對(duì)照組治療后比較
組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例51 50 PLT/(×109·L-1)治療前213.47±19.56 215.04±18.35 0.413 0.680治療后116.24±10.83②82.46±7.15①18.533<0.001治療后206.13±16.81②172.61±14.72①10.667<0.001 WBC/(×109·L-1)治療前7.14±0.58 7.16±0.49 0.187 0.852治療后7.05±0.53②6.79±0.42①2.729 0.008 Hb/(g·L-1)治療前136.91±12.06 135.43±11.05 0.643 0522
2.6 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較表5結(jié)果顯示:治療前,2組患者的CD4+、CD8+T細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對(duì)照組的CD4+T 細(xì)胞和CD4+/CD8+比值明顯降低而CD8+T 細(xì)胞明顯升高(P<0.05),觀察組的CD4+T 細(xì)胞和CD4+/CD8+比值明顯升高而CD8+T 細(xì)胞明顯降低(P<0.05);組間比較,觀察組的CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+比值明顯高于對(duì)照組,CD8+T 細(xì)胞明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
表5 2組胃癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of the levels of immune function indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment (±s)
表5 2組胃癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of the levels of immune function indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment (±s)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.01,與對(duì)照組治療后比較
組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例51 50 CD4+/%治療前32.45±2.86 33.14±3.07 1.169 0.245治療后1.59±0.16①②0.95±0.12①22.771<0.001治療后38.52±3.04①②29.71±2.25①16.577<0.001 CD8+/%治療前27.18±2.42 27.43±2.05 0.560 0.577治療后24.16±2.09①②31.23±3.14①13.294<0.001 CD4+/CD8+治療前1.19±0.24 1.21±0.32 0.355 0.724
2. 7 2組患者治療前后GQOL-74量表生活質(zhì)量評(píng)分比較表6 結(jié)果顯示:治療前,2 組患者GQOL-74 量表的社會(huì)功能、心理功能、軀體功能、物質(zhì)生活等各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組患者GQOL-74 量表的社會(huì)功能、心理功能、軀體功能和物質(zhì)生活等各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.05),且觀察組的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
表6 2組胃癌患者治療前后GQOL-74量表生活質(zhì)量評(píng)分比較Table 6 Comparison of GQOL-74 scores between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment (±s,分)
表6 2組胃癌患者治療前后GQOL-74量表生活質(zhì)量評(píng)分比較Table 6 Comparison of GQOL-74 scores between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment (±s,分)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.01,與對(duì)照組治療后比較
組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)/例51 50社會(huì)功能治療前43.15±3.28 42.97±4.03 0.178 0.859治療后84.65±7.09①②73.14±6.52①8.480<0.001治療后81.46±7.12①②65.19±4.76①13.525<0.001心理功能治療前46.24±3.48 45.19±4.23 1.363 0.176治療后78.43±6.57①②67.22±5.14①28.281<0.001軀體功能治療前40.13±3.26 41.07±3.35 0.201 0.842治療后76.94±6.32①②64.08±5.31①11.061<0.001物質(zhì)生活治療前47.46±5.28 48.03±4.79 0.568 0.571
近年來(lái),胃癌的發(fā)病率和病死率日趨升高,嚴(yán)重威脅人們的生命健康。關(guān)于胃癌的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明,普遍認(rèn)為其病因可能與環(huán)境、遺傳和飲食習(xí)慣等因素相關(guān)[17-18]。由于胃癌早期無(wú)典型癥狀,很多患者在就診時(shí)已處于晚期(在我國(guó)晚期胃癌患者占所有胃癌患者的50%以上),錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)機(jī),從而導(dǎo)致療效和預(yù)后不佳。西醫(yī)治療主要以放化療、手術(shù)等綜合治療為主,但絕大多數(shù)化療藥物對(duì)腫瘤不具有靶向作用,對(duì)腫瘤細(xì)胞造成殺傷效果的同時(shí),還可能對(duì)機(jī)體增殖活躍的正常組織細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用,導(dǎo)致患者對(duì)化療產(chǎn)生耐受性,從而限制了化療的長(zhǎng)期使用[19]。常用的化療方案多導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓抑制,進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫系統(tǒng)紊亂[20]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,胃癌發(fā)病與邪毒留滯、脾胃虛弱有關(guān),脾胃虛弱是胃癌發(fā)病之本,痰瘀互結(jié)是致病之標(biāo)[21]。近些年來(lái),臨床采用中藥同步化療治療癌癥,取得了較好的療效。有研究[12]表明,地榆升白片輔助化療可以改善化療對(duì)Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者骨髓組織的抑制,減少相關(guān)并發(fā)癥。因此,本研究主要觀察地榆升白片同步化療對(duì)胃癌患者增效減毒的效果,并探討其對(duì)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的影響。
本研究結(jié)果顯示,治療2 個(gè)療程后,觀察組的總有效率為78.4%(40/51),對(duì)照組為52.0%(26/50);組間比較,觀察組的總體療效和總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01),且觀察組患者消化道毒性和神經(jīng)毒性的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05),表明化療聯(lián)合地榆升白片治療的觀察組患者治療后消化道毒性及神經(jīng)毒性的發(fā)生率均明顯低于單純化療的對(duì)照組。其原因可能是,鞣花酸是地榆升白片的主要活性成分之一,具有抗血管生成的作用,對(duì)肝癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞等的生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用[22]。地榆升白片主要由地榆等中藥組成,具有較好的益氣健脾、祛瘀散結(jié)之功效。研究[22]發(fā)現(xiàn),地榆具有抗?jié)?、止瀉的作用,能夠有效地抑制腸道蠕動(dòng),減少化療藥物對(duì)腸道表面的損傷,從而降低了腹脹腹瀉、惡心嘔吐等消化道不適的發(fā)生率;此外,地榆含有的鞣酸成分還具有抗炎、消腫的作用,可減少局部滲出,增加皮膚微血管的通透性,進(jìn)而減少神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,化療藥物為外來(lái)寒毒之邪,對(duì)脾腎功能具有一定損害,易導(dǎo)致脾腎虧虛,而脾腎參與氣血化生,故脾腎虧虛往往是引起骨髓抑制的重要原因。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組的血常規(guī)指標(biāo)與治療前相比無(wú)明顯變化(P>0.05),表明地榆升白片聯(lián)合化療可以明顯拮抗骨髓抑制的發(fā)生。有研究[12]已證實(shí),地榆升白片能夠改善骨髓造血環(huán)境,提高骨髓微循環(huán)所需的血氧供應(yīng),促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖分化,增加血細(xì)胞的數(shù)量,減少粒細(xì)缺乏等并發(fā)癥;此外,地榆中的地榆皂苷作為有效成分之一,可以刺激骨髓粒單系祖細(xì)胞(CFU-GM)的集落數(shù),進(jìn)而降低骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。
研究發(fā)現(xiàn),胃癌的發(fā)生和發(fā)展最主要的致病因素為機(jī)體內(nèi)的免疫機(jī)制發(fā)生紊亂,其中的CD4+T淋巴細(xì)胞水平以及分泌的炎性因子可參與癌癥的發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果顯示,治療后,對(duì)照組的CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+比值明顯降低而CD8+T細(xì)胞明顯升高(P<0.05),觀察組的CD4+T 細(xì)胞和CD4+/CD8+比值明顯升高而CD8+T 細(xì)胞明顯降低(P<0.05),說(shuō)明化療可導(dǎo)致患者CD4+T 細(xì)胞的水平降低,即患者的免疫功能受損;而觀察組采用聯(lián)合用藥,患者的CD4+T 細(xì)胞水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01),說(shuō)明地榆升白片可抵消化療的影響。目前,其作用機(jī)制尚未完全闡明,可能與地榆升白片能刺激造血干細(xì)胞的分化,促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的生成,從而增加T細(xì)胞總數(shù)量,進(jìn)而提高機(jī)體的免疫能力有關(guān)。此外,本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),治療后,2 組患者GQOL-74 量表的社會(huì)功能、心理功能、軀體功能和物質(zhì)生活等各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均明顯升高(P<0.05),且觀察組的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P<0.01),提示地榆升白片同步化療可通過(guò)提高抗腫瘤效果和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,從而明顯提高胃癌患者的生活質(zhì)量。
綜上所述,地榆升白片同步化療對(duì)胃癌脾胃虛弱、痰瘀互結(jié)證患者療效確切,可明顯減少消化道和神經(jīng)毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)情況的發(fā)生,增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,改善患者的生活質(zhì)量,值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)2022年6期