謝才軍, 張志強, 譚齊家, 李聰, 詹文剛, 李偉杰, 蔡業(yè)峰
(廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,廣東省中醫(yī)院神經(jīng)外科,廣東廣州 510120)
膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,其生長迅速、侵襲性強,故生存率低,手術(shù)全切率低,且復發(fā)率高,嚴重危害人類生命健康[1]。膠質(zhì)瘤按照病理標準可分為Ⅰ~Ⅳ級,Ⅰ級毛細胞星形細胞瘤可通過手術(shù)治愈,Ⅱ~Ⅳ級彌漫性星形、間變性星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤即使經(jīng)過多種方法療仍極易復發(fā),其中,Ⅳ級膠質(zhì)瘤的中位生存時間不超過1 年,5 年存活率約10%[2-4]。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤越來越受重視,應(yīng)用西醫(yī)進行手術(shù)及放化療,術(shù)后發(fā)揮中醫(yī)整體觀和辨證論治的優(yōu)勢,可提高患者免疫功能并減輕放化療的毒副作用[5-7]。廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院張志強教授主張中西醫(yī)結(jié)合,發(fā)揮各自優(yōu)勢,運用溫陽活血益氣法改善惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后血瘀狀態(tài),增強機體的抵抗力,促進機體達到陰平陽秘狀態(tài)。本研究采取隨機對照試驗,評價溫陽活血益氣法對惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的臨床療效,以期為臨床治療膠質(zhì)瘤提供中醫(yī)治療依據(jù)?,F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。
1.1 研究對象及分組選取2014年1月至2020年12月在廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院(即廣東省中醫(yī)院)神經(jīng)外科住院并診斷為惡性膠質(zhì)瘤的患者作為研究對象,患者均已行神經(jīng)外科腫瘤切除術(shù),術(shù)后病理檢查確診為腦膠質(zhì)瘤Ⅱ~Ⅳ級的患者,共50 例。根據(jù)患者入院先后順序,采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組,每組各25例。
1.2 診斷標準
1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照湖北科學技術(shù)出版社出版的《王忠誠神經(jīng)外科學》[8]中有關(guān)惡性膠質(zhì)瘤的診斷標準,并經(jīng)頭部電子計算機斷層掃描(CT)、核磁共振成像(MRI)等影像學檢查及實驗室術(shù)后病理檢查證實。
1.2.2 中醫(yī)辨證標準 中醫(yī)古籍中尚未有“腦膠質(zhì)瘤”的診斷,普遍稱之為“腦瘤”,其診治通常依據(jù)中醫(yī)辨證分型。參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材、全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學》[9]《中醫(yī)診斷學》[10]以及國家技術(shù)監(jiān)督局頒布的《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[11]等對腦瘤常見中醫(yī)證型診斷要點描述如下:(1)腦絡(luò)瘀阻證:頭痛有定處,如錐刺,面色晦暗,口唇偏紫,胸腹?jié)M悶不舒,腹部青筋顯露,指甲有瘀斑,伴有易怒急躁,睡眠欠安。婦人可有月經(jīng)過少甚至閉經(jīng),伴有血塊。舌色偏紫,邊有瘀斑,脈細弦澀。(2)肺腑實熱證:頭部脹痛,咳嗽咳痰或痰中有血,氣喘,痰粗鼻鼾,鼻熱,煩渴引飲,腹部滿脹拒按,大便秘結(jié),小便短黃,舌質(zhì)暗紅,舌邊見瘀斑,舌苔黃膩,脈弦滑或滑大。(3)痰濕困脾證:面色晦暗如煙熏或面目肌膚發(fā)黃,頭重如裹,脘腹痞脹悶痛,納呆乏力,口中黏膩,不思飲食,肢體沉重困倦或肢體浮腫,婦女伴有白帶增多,小便短,大便溏,舌質(zhì)淡胖,苔白膩,脈濡緩。(4)肝風內(nèi)動證:頭痛而搖,痛如抽掣,情緒激動時可出現(xiàn)憤怒頭暈,頭痛加重,眩暈震顫,肢體欲仆,步履不正,面赤目脹,語言謇澀,手足麻木,舌紅苔黃或膩,脈弦有力。(5)肝腎陰虛證:頭目眩暈,耳鳴健忘,腰膝酸軟,口咽干燥,五心煩熱,男子滑精,女子經(jīng)少或閉經(jīng),顴紅失眠,多夢盜汗,舌紅苔少,脈細數(shù)。
1.3 納入標準①符合惡性膠質(zhì)瘤的西醫(yī)診斷標準和腦瘤的中醫(yī)辨證分型標準;②年齡在20~70 歲之間,已行腦腫瘤切除手術(shù),術(shù)后2 周內(nèi)病情穩(wěn)定;③術(shù)后腦膠質(zhì)瘤病理分級為Ⅱ~Ⅳ級;④服藥前行抽血檢查,肝腎功能及心功能無明顯異常;⑤Karnofsky 功能狀態(tài)(KPS)評分≥40 分,預計生存期≥6 個月;⑥能定期回院進行腦部CT或MRI 檢查;⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。
1.4 排除標準①年齡<20 歲或>70 歲的患者;②預計生存期<6個月的患者;③KPS評分<40 分的患者;④合并有全身或顱內(nèi)感染、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、精神異常等疾病患者;⑤不能正常回訪,未能按時行CT或MRI檢查的患者。
1.5 治療方法
1.5.1 手術(shù)治療要求 2 組患者均給予腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)治療。手術(shù)治療應(yīng)盡可能切除腫瘤組織,功能區(qū)注意保護神經(jīng)功能,非功能區(qū)可擴大切除膠質(zhì)瘤范圍,腦室內(nèi)膠質(zhì)瘤通過非重要功能區(qū)入手進入腦室并盡可能切除腫瘤組織。
1.5.2 對照組 給予術(shù)后常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括補充適當?shù)钠咸翘?、氨基酸和脂肪乳注射液等支持治療,以及對癥處理和維持機體的水、電解質(zhì)平衡。14 d為1個療程,共治療2個療程。
1.5.3 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予溫陽活血益氣方加減治療。藥物組成:桂枝10 g、白芍15 g、桃仁10 g、紅花10 g、黃芪15 g、白術(shù)15 g、炙甘草10 g。腦絡(luò)瘀阻證患者加赤芍15 g、川芎10 g;肺腑實熱證患者加枳實15 g、大黃5 g;痰濕困脾證患者加陳皮15 g、半夏10 g、茯苓15 g;肝風內(nèi)動證患者加龍骨15 g、牡蠣10 g、石決明15 g;肝腎陰虛證患者加熟地黃15 g、山茱萸10 g、枸杞子15 g?;颊咦孕g(shù)后第3天開始口服中藥,所有中藥根據(jù)以上劑量每日制成一方免煎顆粒沖劑兩包(由國藥集團的廣東一方制藥有限公司統(tǒng)一制作),早晚各服用1 包。14 d 為1 個療程,共治療2個療程。
1.6 觀察指標
1.6.1 KPS 評分 采用KPS 評分評估患者的功能狀態(tài)。得分越高,表示患者的健康狀況越好,越能承受治療給身體帶來的副作用,因而也就有可能接受徹底的治療[12]。觀察2 組患者治療前后KPS評分的變化情況。
1.6.2 生活質(zhì)量評分 采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)評估患者的生活質(zhì)量。該量表包含30 個問題,可測量患者生活質(zhì)量評分、功能評分(身體、角色、認知、情感和社交)、癥狀評分(疲勞、疼痛、惡心和嘔吐),以及一些評估癌癥患者通常報告的其他癥狀(如呼吸困難、食欲不振、失眠、便秘和腹瀉)的單一項目,經(jīng)過線性變換得到0~100 分的評分范圍,以標準化原始評分[13]。觀察2組患者治療前后生活質(zhì)量評分的變化情況。
1.6.3 中醫(yī)證候評分 常見的中醫(yī)證候包括:頭痛頭暈、惡心嘔吐、目眩、視力模糊、記憶力下降、偏癱等。根據(jù)癥狀的嚴重程度分為無癥狀、輕度、中度、重度4 級,分別計為0、2、4、6 分。分值越高,表示癥狀越嚴重。觀察2 組患者治療前后中醫(yī)證候評分的變化情況。
1.6.4 血液流變學指標檢測 檢測患者術(shù)后第3天服藥前(治療前)和治療2 個療程后紅細胞聚集指數(shù)、血沉方程K 值、血漿黏度值、纖維蛋白原等血液流變學指標。
1.6.5 免疫功能指標檢測 檢測患者術(shù)后第3 天服藥前(治療前)、治療1個療程后和治療2個療程后外周血B 細胞和T 細胞亞群(Th 細胞、Ts 細胞)以及自然殺傷細胞(NK)比例(%)等免疫功能指標。1.7 統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料(均符合正態(tài)分布和方差齊性要求)用均數(shù)±標準差(±s)表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示,組間比較采用χ2檢驗;等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中,治療組脫落2例,對照組脫落1例,實際納入47例,其中,治療組23例,對照組24例。治療組23例患者中,年齡最小20歲,最大69歲,平均年齡為50.7 歲;對照組24 例患者中,年齡最小21 歲,最大70歲,平均年齡為48.8歲。表1和表2結(jié)果顯示:2 組患者的年齡、腫瘤分級比較(秩和檢驗),差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。
表1 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的年齡分布比較Table 1 Comparison of age groups between the two groups of malignant glioma patients after operation [例(%)]
表2 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的腫瘤分級分布比較Table 2 Comparison of tumor grading between the two groups of malignant glioma patients after operation [例(%)]
2.2 2 組患者治療前后KPS評分、生活質(zhì)量評分和中醫(yī)證候評分比較表3 結(jié)果顯示:治療前,2 組患者的KPS評分、生活質(zhì)量評分和中醫(yī)證候評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。治療2 個療程后,2 組患者的生活質(zhì)量評分及治療組的KPS評分均較治療前提高,而2組患者的中醫(yī)證候評分及對照組的KPS 評分均較治療前降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組間比較,治療組對KPS 評分和生活質(zhì)量評分的提高作用及對中醫(yī)證候評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。
表3 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分、生活質(zhì)量評分和中醫(yī)證候評分比較Table 3 Comparison of KPS scores,quality of life scores and TCM syndrome scores between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s,分)
表3 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分、生活質(zhì)量評分和中醫(yī)證候評分比較Table 3 Comparison of KPS scores,quality of life scores and TCM syndrome scores between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s,分)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.05,③P<0.01,與對照組治療后比較
組別治療組對照組中醫(yī)證候評分24.45±4.12 11.34±3.90①③24.20±4.61 16.44±3.13①時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例23 23 24 24 KPS評分56.23±11.43 59.58±9.64①②57.29±12.48 51.35±8.46①生活質(zhì)量評分27.56±4.89 43.54±6.71①③28.32±5.11 38.21±5.86①
2.3 2組患者治療前后血液流變學指標比較表4結(jié)果顯示:治療前,2 組患者的紅細胞聚集指數(shù)、血沉方程K值、纖維蛋白原、血漿黏度比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。治療2個療程后,2 組患者的紅細胞聚集指數(shù)、血沉方程K值、纖維蛋白原、血漿黏度均較治療前改善(P<0.05),且治療組對紅細胞聚集指數(shù)、血沉方程K值、纖維蛋白原、血漿黏度的改善作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。
表4 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后血液流變學指標比較Table 4 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s)
表4 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后血液流變學指標比較Table 4 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.01,與對照組治療后比較
組別治療組對照組血漿黏度/(mPa·s)1.80±0.53 1.35±0.62①②1.78±0.67 1.54±0.59①時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例23 23 24 24紅細胞聚集指數(shù)5.55±0.41 4.34±0.32①②5.42±0.51 4.99±0.41①血沉方程K值88.12±8.01 70.44±9.13①②87.42±9.81 80.34±8.31①纖維蛋白/(g·L-1)3.99±0.36 2.43±0.24①②3.97±0.39 3.09±0.32①
2.4 2組患者治療前后免疫功能指標比較表5和表6結(jié)果顯示:治療前,2組患者的B細胞、NK細胞、Th 細胞和Ts 細胞水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。治療1個療程和2個療程后,2組患者的B細胞、Th細胞水平均較治療前升高(P<0.05),Ts 細胞水平均較治療前降低(P<0.05),NK 細胞水平均無顯著性變化(P>0.05);組間比較,治療組在治療1 個療程后對Th細胞水平的升高作用和對Ts 細胞水平的降低作用,以及在治療2個療程后對B細胞、Th細胞水平的升高作用和對Ts 細胞水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05 或P<0.01)。
表5 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后B細胞、NK細胞水平比較Table 5 Comparison of the levels of B cells and NK cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s)
表5 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后B細胞、NK細胞水平比較Table 5 Comparison of the levels of B cells and NK cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.05,與對照組同期比較
組別治療組對照組例數(shù)/例23 24 B細胞/%NK細胞/%治療2個療程后4.19±0.60 4.25±0.66治療前14.98±1.78 14.87±1.80治療1個療程后15.78±1.24①15.55±1.42①治療2個療程后16.91±1.42①②15.75±1.38①治療前4.22±0.71 4.24±0.68治療1個療程后4.26±0.67 4.17±0.81
表6 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后Th細胞、Ts細胞水平比較Table 6 Comparison of the levels of Th cells and Ts cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s)
表6 2組惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者治療前后Th細胞、Ts細胞水平比較Table 6 Comparison of the levels of Th cells and Ts cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment (±s)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.05,③P<0.01,與對照組同期比較
組別治療組對照組例數(shù)/例23 24 Th細胞/%Ts細胞/%治療2個療程后24.98±6.34①②31.33±5.99①治療前35.69±7.58 34.95±7.12治療1個療程后42.34±4.34①③36.59±5.01①治療2個療程后45.82±4.12①③37.49±5.56①治療前33.42±7.81 33.68±7.65治療1個療程后29.05±7.11①②32.12±6.32①
中醫(yī)古籍中雖無腦膠質(zhì)瘤的記載,但根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“頭痛”“真頭痛”“頭風”等疾病范疇,各醫(yī)家對該病的病因病機認識有所不同,但普遍認為,其病位在腦,與脾腎緊密相關(guān)。《素問·五臟生成》曰:“頭者,諸陽之會”,頭部匯集了人體全部陽經(jīng)。腦是人體“氣街”所在,氣街是機體氣血集中運行的通路,氣街受損,則機體內(nèi)外表里聯(lián)系通路失常,氣血阻滯,營衛(wèi)中斷,脾胃受損,臟腑經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)。腦瘤的形成過程乃正氣虛弱,邪氣內(nèi)動,結(jié)于腦部,從而影響腦部的氣機運行所致?!端貑枴吩唬骸罢龤獯鎯?nèi),邪不可干”,“邪之所湊,其氣必虛”,意為疾病發(fā)病的重要因素為正氣虧虛??偟膩碚f,膠質(zhì)瘤的基本病機可概括為:正氣虧虛,陰氣聚結(jié)于腦部,氣街受阻,氣機失常,營衛(wèi)受損,進而出現(xiàn)“風、痰、瘀、毒、虛”等病理因素。
依據(jù)膠質(zhì)瘤發(fā)生及發(fā)展的過程,治療原則需遵守扶正與驅(qū)邪兼顧,辨證論治當根據(jù)氣血陰陽虧虛、血瘀、痰濕、氣滯的不同選用不同的法則。溫陽法即注重顧護陽氣,維持人體各種機能(以陽的功能為主)。膠質(zhì)瘤的病位在腦,部位在“氣街”,氣街受阻,陽氣不能升發(fā),陰氣不能肅降,是膠質(zhì)瘤的核心病機,因而促進陽氣升發(fā),恢復人體正氣,可以抑制腫瘤細胞及腫瘤血管的生成,也可以增強機體免疫功能。許博文等[14]認為,腫瘤乃有形之實體,因機體陽氣虧虛,進而聚斂成血瘀、痰凝等陰邪之物,治療上應(yīng)重視扶助陽氣,改變腫瘤生長的內(nèi)環(huán)境,配合活血化瘀、化痰散結(jié)等法以消除陰邪,是提高抗腫瘤療效的新思路。首屆岐黃學者鄭玉玲教授認為,惡性腫瘤的發(fā)病機制為陽氣不足,不能推動津液氣血運行,停于局部,故主張用溫陽散結(jié)法,應(yīng)用陽和湯加減治療惡性腫瘤,效果甚佳[15]。活血化瘀類中藥可抑制腦腫瘤細胞生長、增殖,通過改善腫瘤患者的血瘀狀態(tài),從而達到治療惡性腫瘤的目的[16]。趙書藝等[17]認為,活血化瘀藥在抗腫瘤中應(yīng)用廣泛,一方面可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移,另一方面可增強化療藥物的療效,逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細胞耐藥,且治療過程中患者不良反應(yīng)少。研究人員近年對氣虛證患者調(diào)查發(fā)現(xiàn),氣虛證因先天不足、后天久病、重病、過度勞累、飲食不調(diào)而耗損元氣,或年老臟腑機能衰退而出現(xiàn)元氣自衰。氣機的正常運作是人體生命活動的基礎(chǔ),腫瘤患者常常出現(xiàn)腎氣不足、氣血虛弱、脾胃氣虛之證,因而補氣類中藥廣泛應(yīng)用于腫瘤患者。其作用機制主要是通過提高細胞免疫功能,從而抑制腫瘤細胞活性、促進腫瘤細胞壞死[18]。由此可見,溫陽活血益氣法能升發(fā)人體陽氣,改善術(shù)后血瘀狀態(tài),增強機體抵抗力,疏通氣街,調(diào)和營衛(wèi),培補脾胃,促進機體達到陰平陽秘狀態(tài)。
溫陽活血益氣方中,桂枝辛甘、性溫,功用通陽化氣、溫通經(jīng)脈、解肌散寒,黃芪味甘、性微溫,功能補氣升陽、益氣固表、利水消腫,二者共奏溫陽補氣之功,同為君藥;桃仁味苦、性平,紅花辛甘、性溫,二者合用,具有活血化瘀之功效,共為臣藥;白芍味苦、酸,有平肝、斂陰、養(yǎng)血之效,與桂枝相配,可調(diào)和營衛(wèi),疏通經(jīng)絡(luò),白術(shù)甘溫、微苦,健脾益氣、燥濕利水,與黃芪相配,增強益氣,提高機體免疫力,共為佐藥;炙甘草補益中氣,調(diào)和諸藥,為使藥。全方遵循中醫(yī)治療的整體觀念,對惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后有積極的治療作用。
本研究結(jié)果提示,溫陽活血益氣法對惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者有較好的臨床療效,具體體現(xiàn)在以下幾方面:(1)術(shù)后中醫(yī)辨證治療可以提高惡性膠質(zhì)瘤患者的體力狀態(tài),增強生活自理能力。(2)可以改善患者生活質(zhì)量,其中以精神、飲食、勞累、日常生活能力等方面的改善效果更為顯著。(3)可以提高患者中醫(yī)證候評分,尤其在改善頭痛、記憶力下降、嘔吐、惡心、納少等癥狀方面。(4)可以改善血液流變學狀態(tài),患者治療后的紅細胞聚集指數(shù)、血沉方程K 值、纖維蛋白原、血漿黏度等指標均較治療前有不同程度的下降。這主要應(yīng)歸功于桃仁、紅花等活血化瘀藥物的藥理作用。現(xiàn)代藥理研究顯示,桃仁含有醋酸乙酯、三油酸甘油酯,具有顯著的抗凝血、抗血栓作用[19];紅花含有紅花黃色素,具有抑制血小板活化,縮短凝血酶原時間,抗血栓形成的作用[20]。臨床研究亦證明,部分疾病的臨床癥狀與血液流變性異常相關(guān),改善血液流變學的指標,有助于疾病的緩和與好轉(zhuǎn)[21]。(5)可以增強機體免疫功能,降低Ts細胞比例,增加外周血Th細胞比例,且治療2 個療程效果優(yōu)于治療1 個療程;B 細胞水平在治療2個療程后也明顯提高,與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義;而NK 細胞水平在治療2 個療程后與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義,可能與治療時間短,觀察周期不足有關(guān)。
本研究探討了溫陽活血益氣法對惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的生活質(zhì)量和免疫功能的影響,初步證明了溫陽活血益氣法對惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后患者有確切的治療作用,能有效提高患者生活質(zhì)量,增強患者體力,改善中醫(yī)證候,提高患者免疫功能和改善術(shù)后血瘀狀態(tài),且該中藥制劑沒有配伍禁忌及毒副作用,值得臨床推廣應(yīng)用。