王怡欣， 吳思慧， 翁書(shū)和， 植曉彤

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510405）

多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuction syndrome，MODS）是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）患者死亡的主要原因之一，死亡率高達(dá)50%～70%[1]，且醫(yī)療費(fèi)用高。MODS 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，對(duì)于MODS的防治也缺乏有效手段，目前仍然是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域急需攻克的難題。國(guó)內(nèi)外對(duì)MODS發(fā)病機(jī)制的研究眾多，隨著研究的不斷深入，普遍認(rèn)識(shí)到大量炎癥介質(zhì)的釋放，造成機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂，促炎與抗炎介質(zhì)失衡加速了MODS的發(fā)生與發(fā)展，而西醫(yī)在治療免疫失衡上尚未有有效的干預(yù)手段[2]。有學(xué)者[3]研究發(fā)現(xiàn)MODS 的死亡率還在不斷上升，其中感染是MODS的最關(guān)鍵因素之一，其他誘因包括創(chuàng)傷、中毒等。當(dāng)MODS患者處于免疫功能低下?tīng)顟B(tài)時(shí)，繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)升高，病情惡化加快，死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。中醫(yī)學(xué)對(duì)于MODS暫無(wú)明確統(tǒng)一的病名，但中醫(yī)藥治療在調(diào)節(jié)免疫功能方面具有一定成效，治療的重點(diǎn)在于辨證論治。中醫(yī)關(guān)于MODS病機(jī)的傳變，認(rèn)為首先由心肺起病，最后累及肝腎，且隨著病程的不斷發(fā)展，久病致虛，證型多由開(kāi)始的實(shí)證轉(zhuǎn)變?yōu)楹笃诘奶撟C[3-4]。本研究通過(guò)對(duì)MODS患者的證型分類(lèi)，探討中醫(yī)證型與免疫指標(biāo)變化之間的關(guān)系，以期更好地指導(dǎo)臨床辨證用藥?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年1月至2020年1月期間廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU確診的MODS 患者39 例，根據(jù)中醫(yī)八綱中的虛實(shí)辨證，將MODS患者分為實(shí)證組25例和虛證組14例；并選取同期入住ICU的非MODS患者25例作為對(duì)照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) MODS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008 年“MODS 中西醫(yī)結(jié)合診治/降低病死率研究”課題組提出的《多器官功能障礙綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]八綱辨證中虛實(shí)辨證標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)發(fā)熱、痰液顏色、腹痛腹脹、二便、舌象、脈象情況，分為實(shí)證組、虛證組。實(shí)證組：主癥表現(xiàn)為發(fā)熱，腹脹腹痛拒按，煩躁，呼吸急促，痰液黃稠黏滯，大便秘結(jié)，小便量少，色黃，舌質(zhì)蒼老，苔厚膩，脈實(shí)有力等實(shí)證表現(xiàn)而無(wú)明顯虛證表現(xiàn)。虛證組：主癥表現(xiàn)為面色淡白或萎黃，神疲乏力，形寒肢冷，自汗，大便滑脫，小便量多，色淡，舌淡胖嫩，苔薄白或少苔，脈虛沉遲等正氣不足表現(xiàn)而無(wú)明顯實(shí)證表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①2018 年1 月至2020 年1 月期間在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU 接受治療；②符合上述MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床資料和中醫(yī)證型資料完整的患者。

1. 4排除標(biāo)準(zhǔn)①患有惡性腫瘤，臟器慢性衰竭，因白血病、淋巴瘤或其他腫瘤接受放化療，或長(zhǎng)期大量服用糖皮質(zhì)激素，以及自身免疫性疾病引起臟器衰竭的患者；②年齡小于18 歲的患者；③近3個(gè)月使用過(guò)免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑治療的患者；④孕期或哺乳期婦女。

1.5 研究方法收集3 組患者的急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+比值及單核細(xì)胞人類(lèi)白細(xì)胞抗原DR（mHLA-DR）水平的相關(guān)資料，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以評(píng)價(jià)MODS患者中醫(yī)虛實(shí)證與免疫指標(biāo)變化的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的一般資料比較表1結(jié)果顯示：納入研究的39 例MODS 患者中，實(shí)證組25 例（占64.10%），虛證組14 例（占35.90%）。其中，實(shí)證組25 例患者中，男16 例（占64.00%），女9 例（占36.00%）；年齡24～85 歲，平均年齡（55.96 ±18.78）歲。虛證組14 例患者中，男8 例（占57.14%），女6例（占42.86%）；年齡33～78歲，平均年齡（60.36±18.7）歲。對(duì)照組（非MODS組）25例患者中，男14 例（占56.00%），女11 例（占44.00%）；年齡22～82 歲，平均年齡（56.04 ±15.17）歲。3 組患者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。與對(duì)照組比較，實(shí)證組和虛證組MODS患者的APACHEⅡ評(píng)分均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而實(shí)證組與虛證組MODS 患者的APACHEⅡ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實(shí)證組患者與對(duì)照組非MODS患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in non-MODS control group （±s）

表1 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實(shí)證組患者與對(duì)照組非MODS患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in non-MODS control group （±s）

①P ＜0.05，與對(duì)照組比較

組別實(shí)證組虛證組對(duì)照組P值A(chǔ)PACHE Ⅱ評(píng)分/分24.76±7.20①24.86±8.43①19.32±8.34 0.032合計(jì)/例25 14 25性別/[例（%）]男16（64.00）8（57.14）14（56.00）0.832女9（36.00）6（42.86）11（44.00）年齡/歲55.96±18.78 60.36±18.78 56.04±15.17 0.690

2. 2 3組患者的免疫指標(biāo)水平比較表2 結(jié)果顯示：與對(duì)照組的非MODS患者比較，實(shí)證組和虛證組MODS 患者的T 淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及mHLA-DR水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中，虛證組患者的mHLA-DR水平也明顯低于實(shí)證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），mHLA-DR 水平由高到低依次為對(duì)照組＞實(shí)證組＞虛證組；而實(shí)證組和虛證組患者的T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外，3 組患者的CD4+/CD8+比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實(shí)證組患者與對(duì)照組非MODS患者的免疫指標(biāo)水平比較Table 2 Comparison of immune index levels in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in the non-MODS control group [M（P25，P75）]

2.3 3組患者的免疫指標(biāo)異常情況比較表3結(jié)果顯示：虛證組MODS患者的mHLA-DR異常率明顯高于實(shí)證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其特點(diǎn)為虛證組以mHLA-DR降低為主；而虛證組和實(shí)證組MODS患者的T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD8+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)異常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 多器官功能障礙綜合征（MODS）虛實(shí)證組患者的免疫指標(biāo)異常情況比較Table 3 Comparison of abnormal immune indexes in MODS patients with the deficiency syndrome and excess syndrome [例（%）]

3 討論

3.1 多器官功能障礙綜合征（MODS）患者的免疫情況隨著對(duì)MODS研究的不斷深入，其整體治療取得不錯(cuò)的進(jìn)展，但MODS的病死率仍高達(dá)50%～70%，沒(méi)有明顯的下降趨勢(shì)[1]，及時(shí)、準(zhǔn)確、全面地評(píng)估病情嚴(yán)重程度至關(guān)重要。APACHEⅡ評(píng)分廣泛應(yīng)用于評(píng)估患者的危重程度，其分值越高，表示病情越嚴(yán)重。本研究中，MODS 患者相較于非MODS患者，APACHEⅡ評(píng)分較高，說(shuō)明患者病情較嚴(yán)重，這可能與MODS作為多種危重癥的最終并發(fā)癥，越到疾病終末期，病情越發(fā)嚴(yán)重有關(guān)。

由于MODS的高死亡率，其發(fā)病機(jī)制一直是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，目前已有大量研究表明免疫調(diào)節(jié)紊亂或免疫麻痹是MODS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。機(jī)體發(fā)生強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)的同時(shí)，代償性的抗炎反應(yīng)也在發(fā)生，促炎與抗炎反應(yīng)處于動(dòng)態(tài)平衡之中，兩者失衡時(shí)導(dǎo)致MODS 的發(fā)生[7]。MODS早期表現(xiàn)為過(guò)度炎癥反應(yīng)，伴隨大量炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致器官功能的損傷，出現(xiàn)休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷等表現(xiàn)，后期反而因?yàn)榇罅靠寡捉橘|(zhì)的過(guò)度釋放，導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制，引起繼發(fā)感染或感染難以控制[8-9]。機(jī)體免疫應(yīng)答抑制主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞數(shù)量的減少及功能低下，包括巨噬細(xì)胞失活、抗原遞呈能力下降、淋巴細(xì)胞增殖活性下降等，抑制性細(xì)胞因子的釋放也是誘發(fā)免疫抑制的重要原因[10]。免疫抑制特性之一是T淋巴細(xì)胞的耗竭，T淋巴細(xì)胞在所有免疫細(xì)胞中產(chǎn)生細(xì)胞因子種類(lèi)最多，是體內(nèi)參與免疫應(yīng)答的主要免疫細(xì)胞，主要分為CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞兩種細(xì)胞亞群，CD4+T 細(xì)胞主要發(fā)揮輔助或誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的作用，而CD8+T 細(xì)胞則是起抑制免疫應(yīng)答的作用。正常情況下，CD4+T 細(xì)胞及CD8+T 細(xì)胞數(shù)量處于動(dòng)態(tài)平衡及相互調(diào)節(jié)的狀態(tài)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非MODS患者的對(duì)照組比較，MODS患者的T淋巴細(xì)胞數(shù)、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著降低，與文獻(xiàn)報(bào)道[12]相一致，說(shuō)明MODS患者確實(shí)存在免疫抑制。而CD4+/CD8+比值雖然相較于非MODS 組有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CD8+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)水平同樣呈下降趨勢(shì)，與有關(guān)研究結(jié)果不一致[13-14]，這可能與所選取的研究對(duì)象存在差異有關(guān)。機(jī)體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時(shí)使特異性免疫功能降低，同時(shí)淋巴細(xì)胞水平也均會(huì)降低[15]，本研究中可能存在CD8+T 細(xì)胞比CD4+T細(xì)胞減少更明顯的情況，故導(dǎo)致CD4+/CD8+比值無(wú)顯著性差異。

mHLA-DR 是人類(lèi)HLA 復(fù)合體編碼的二類(lèi)抗原，與抗原提呈細(xì)胞質(zhì)T淋巴細(xì)胞免疫構(gòu)成密切相關(guān)，是機(jī)體免疫功能狀態(tài)的指標(biāo)。當(dāng)嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染等情況下，大量炎癥介質(zhì)的釋放使mHLA-DR表達(dá)減少，正常免疫應(yīng)答受到抑制，造成細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致MODS 的發(fā)生發(fā)展[16]。mHLA-DR 表達(dá)與機(jī)體免疫功能呈直接負(fù)相關(guān)性[17]，低表達(dá)率提示免疫抑制。本研究結(jié)果顯示，虛實(shí)證MODS 患者mHLA-DR 水平均明顯低于非MODS 患者，這也再次說(shuō)明MODS患者存在免疫抑制狀態(tài)。

3. 2 MODS虛實(shí)證患者中免疫指標(biāo)的異常情況MODS在中醫(yī)方面并沒(méi)有一致的病名，根據(jù)其臨床癥狀及相關(guān)病理生理表現(xiàn)，提出其與“臟衰”“厥脫”“喘促”“虛勞”等中醫(yī)病名相對(duì)應(yīng)。中醫(yī)個(gè)體化治療強(qiáng)調(diào)整體觀念及辨證論治，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中八綱辨證為其基本辨證思想，當(dāng)中的虛實(shí)辨證是辨別邪正盛衰的兩個(gè)綱領(lǐng)?！端貑?wèn)》謂：“邪氣盛則實(shí)，精氣奪則虛。”虛實(shí)的發(fā)生與外感和內(nèi)傷有關(guān)，邪氣過(guò)盛及正氣衰弱決定病情的進(jìn)展。古人曰：“邪之所湊，其氣必虛”“虛邪，謂乘人之虛而入而為病者”，可見(jiàn)正氣虧虛在疾病發(fā)展中起著決定性作用。MODS患者不同階段所表現(xiàn)的不同的免疫抑制程度，決定MODS患者的預(yù)后。早期表現(xiàn)為過(guò)度全身炎癥反應(yīng)，中醫(yī)認(rèn)為早期溫?zé)嵝岸厩址笝C(jī)體，耗傷正氣，久病致虛，正氣不足以抵抗外邪，表現(xiàn)出虛證較實(shí)證病情更為嚴(yán)重。大量研究也提出，中后期可通過(guò)扶正類(lèi)藥物如參麥注射液、參附注射液等，調(diào)動(dòng)自身抗病能力以抵抗外邪，截?cái)嗪团まD(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，改善預(yù)后[18]。本研究通過(guò)用八綱中的虛實(shí)辨證方法，從宏觀角度探討MODS患者免疫指標(biāo)變化在虛實(shí)證中的表現(xiàn)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，mHLA-DR在各組間兩兩比較有明顯差異，其特點(diǎn)為虛證組＜實(shí)證組＜非MODS組，說(shuō)明MODS虛證患者相較于實(shí)證患者，免疫抑制表現(xiàn)更明顯，預(yù)后更差，表明mHLA-DR的異常可作為虛實(shí)證型變化的參考指標(biāo)，其表達(dá)率越低，虛證的可能性越大。

綜上所述，MODS患者免疫功能監(jiān)測(cè)對(duì)于虛實(shí)證型的判定具有一定的作用，可為MODS的中醫(yī)辨證提供客觀化指標(biāo)；本研究結(jié)果提示，通過(guò)觀察mHLA-DR水平的變化或許可以及時(shí)了解疾病的虛實(shí)轉(zhuǎn)化，從而為及早調(diào)整中醫(yī)治療方案提供客觀參考依據(jù)。