薛玉 張靜 聶文娟

【Fundprogram】 National Natural Science Foundation of China (82100002); Tongzhou “Canal” Two Talents Project (YH2019-11)

世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]2020年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)方案治療耐多藥結(jié)核病的全球平均治療成功率僅為57%，治療藥物匱乏是造成治愈率低、疫情蔓延的重要原因之一。老年人因機(jī)體免疫功能下降，肺結(jié)核的患病風(fēng)險(xiǎn)加大，且其對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性較差，已成為目前的主要傳染源。貝達(dá)喹啉作為40余年來(lái)首個(gè)上市的新型抗結(jié)核藥物，因其獨(dú)特的作用機(jī)制，一經(jīng)問世便得到了廣泛的關(guān)注，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性[2-3]。多項(xiàng)研究均證實(shí)，貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，可顯著提升患者的治療成功率[4-5]。本研究回顧性分析了老年耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用含貝達(dá)喹啉新方案治療24周后的療效及安全性，尤其是其對(duì)患者心電圖QTc間期的影響，旨在為貝達(dá)喹啉的安全使用提供臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2020年4月至2021年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院就診且使用貝達(dá)喹啉的老年耐藥肺結(jié)核患者20例，其中男13例，女7例。按照2021年WHO對(duì)于耐藥肺結(jié)核最新的定義[6]進(jìn)行分類，利福平耐藥肺結(jié)核(RR-PTB)患者2例，耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB，指同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥)患者6例，準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-XDR-PTB，指在MDR-PTB的基礎(chǔ)上對(duì)任意1種氟喹諾酮類藥物耐藥)患者11例，廣泛耐藥肺結(jié)核(XDR-PTB，指在pre-XDR-PTB的基礎(chǔ)上對(duì)貝達(dá)喹啉或/和利奈唑胺耐藥)患者1例；合并糖尿病5例，具體見表1。

表1 20例患者的一般資料

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有表型或者分子藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)診斷依據(jù)的耐藥肺結(jié)核患者[7]，納入方案為全口服長(zhǎng)程化學(xué)治療，且已完成強(qiáng)化期6個(gè)月治療；(2)年齡≥65歲；(3)無(wú)明確嚴(yán)重心臟病史及心律失常；基線心電圖QTc小于或等于450 ms。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有貝達(dá)喹啉過(guò)敏史；(2)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟病合并癥史(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)，出現(xiàn)過(guò)導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素；(3)近3個(gè)月參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者。

三、治療方案

1.背景方案：所有患者的治療方案均由貝達(dá)喹啉聯(lián)合背景抗結(jié)核藥物(簡(jiǎn)稱“背景方案”)[4,8]組成聯(lián)合化療方案。背景方案中至少包含3～4種經(jīng)藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結(jié)核藥物，或在缺乏表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)至少4種可能敏感的抗結(jié)核藥物，可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南。按照WHO《耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[9]及我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[7]的相關(guān)原則，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果及既往治療史組成有效、全口服、長(zhǎng)程治療方案。

2．貝達(dá)喹啉用量和用法：劑量100 mg/片，服用起始劑量400 mg/次(4片)，口服，每日1次，用藥2周；隨后改為200 mg/次(2片)，每周3次，用藥22周(每?jī)纱畏幹辽匍g隔48 h)，總療程24周。累積劑量為100 mg×188片[6-7,10]。貝達(dá)喹啉用水送下并整片吞服，并與食物同服。

四、觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.有效性：(1) 痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)時(shí)間[4]：開始治療前3個(gè)月內(nèi)(基線)，治療4、8、12、16、20、24周后進(jìn)行痰培養(yǎng)；(2)病灶吸收情況：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[8]，對(duì)貝達(dá)喹啉治療結(jié)束后的病灶吸收情況進(jìn)行療效判定，分別為顯效 (病灶吸收>1/2或空洞閉合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明顯吸收) 和無(wú)效 (病灶未吸收甚至播散或擴(kuò)大)。

2．安全性：24周治療期間監(jiān)測(cè)患者心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胃腸反應(yīng)等情況。其中，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者心電圖QTc。QTc延長(zhǎng)定義為經(jīng)重復(fù)心電圖證實(shí)QTc≥450 ms或較基線延長(zhǎng)≥60 ms；當(dāng)發(fā)生QTc>500 ms或較基線延長(zhǎng)≥60 ms時(shí)停用貝達(dá)喹啉。不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》進(jìn)行分級(jí)[11]。

結(jié) 果

一、 治療情況

20例服用貝達(dá)喹啉的患者中有12例患者順利完成貝達(dá)喹啉6個(gè)月療程且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，12例患者的基本特征和治療情況見表2。

表2 12例完成貝達(dá)喹啉治療方案的老年耐藥肺結(jié)核患者基本特征和治療情況

二、 有效性分析

1. 痰菌陰轉(zhuǎn)率：12例患者完成貝達(dá)喹啉治療周期，對(duì)12例基線結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者進(jìn)行痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分析，結(jié)果顯示，24周治療結(jié)束時(shí)12例均培養(yǎng)陰性。有3例患者于治療后1個(gè)月即出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，5例患者于治療2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、2例患者于治療4個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、1例患者于治療5個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、1例患者于治療6個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。

2. 臨床癥狀和胸部CT改善：12例完成24周治療的患者咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀均較服藥前減輕。12例患者胸部CT掃描顯示7例顯效，5例有效；6例存在肺部空洞的患者中，5例空洞縮小或空洞數(shù)量減少，1例空洞閉合。

三、安全性分析

4例死亡患者中，3例均于服用貝達(dá)喹啉后1周內(nèi)出現(xiàn)死亡，1例于服藥2個(gè)月時(shí)死亡，血?dú)夥治鎏崾竞粑ソ?，CT掃描提示肺部病變較前加重。8例患者出現(xiàn)不同程度的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。1例患者服藥4 d后因新發(fā)左前束支傳導(dǎo)阻滯停藥，按照CTCAE分級(jí)可評(píng)定為1級(jí)，患者心肌酶正常，無(wú)胸痛、胸悶喘憋等不適，無(wú)需處理。5例患者出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，其中1例患者于服藥3個(gè)月后QTc間期>500 ms，為貝達(dá)喹啉絕對(duì)停藥指征，停用1周后復(fù)測(cè)QTc間期恢復(fù)正常，且此患者聯(lián)合使用兩種其他可能導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物，即莫西沙星和氯法齊明；2例患者于服藥1個(gè)月、2個(gè)月后出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，分別為473 ms、490 ms，未訴不適，家屬要求停藥；2例患者于服藥2個(gè)月、4個(gè)月后出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，分別為479 ms、452 ms，堅(jiān)持服用至強(qiáng)化期治療結(jié)束，復(fù)查QTc并未達(dá)到500 ms。2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為胃脹、消化不良、惡心，評(píng)定為2級(jí)，其中1例合并肝功能損傷，肝酶、膽紅素、堿性磷酸酶水平均未達(dá)到1級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，給予加強(qiáng)保肝治療，癥狀好轉(zhuǎn)。

討 論

貝達(dá)喹啉為二芳基喹啉類化合物，通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制和休眠結(jié)核分枝桿菌中必需的ATP合成酶[12-15]而使其能量耗竭，從而產(chǎn)生殺菌作用。研究表明，含貝達(dá)喹啉抗結(jié)核方案可明顯降低耐藥結(jié)核病患者的死亡率，且療效明顯優(yōu)于不含貝達(dá)喹啉治療方案，已被較多國(guó)家證明其安全性[2-4，5]。

因65歲以上老年人使用貝達(dá)喹啉的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限，故同孕婦、哺乳期婦女、<6歲兒童均列為貝達(dá)喹啉說(shuō)明書的相對(duì)禁忌證，在Ⅱb期臨床試驗(yàn)[2-3]中，貝達(dá)喹啉組的納入患者中位年齡為32(18，63)歲，含貝達(dá)喹啉方案組治療MDR-PTB在痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率方面明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間縮短。Gao等[4]對(duì)含貝達(dá)喹啉方案治療的177例MDR-TB或RR-TB患者近期療效和安全性的多中心研究結(jié)果顯示，24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為85.3%，其中XDR-TB患者也達(dá)到了86.6%，對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥、肺部空洞是影響治療成功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中患者均存在耐藥程度較重或較多抗結(jié)核藥物不耐受的情況，通過(guò)使用貝達(dá)喹啉組成有效方案， 其中12例基線結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者在24周治療結(jié)束時(shí)均實(shí)現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)且持續(xù)陰性，其中有3例患者于治療后1個(gè)月即出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，且沒有患者因?yàn)樨愡_(dá)喹啉相關(guān)不良反應(yīng)而中斷隨訪。由此可見，貝達(dá)喹啉全新的作用機(jī)制及良好的臨床療效為耐藥肺結(jié)核患者帶來(lái)了新的希望，更因其穩(wěn)定的治療安全性為老年耐藥肺結(jié)核患者的治療提供了更好的藥物選擇機(jī)會(huì)。

貝達(dá)喹啉存在心臟毒性，可引起QTc間期延長(zhǎng)。QTc間期延長(zhǎng)時(shí)，左心室更容易受到早搏影響，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速進(jìn)而導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[12,16]。當(dāng)出現(xiàn)QTc≥500 ms時(shí)要考慮停用貝達(dá)喹啉[17]。前期研究結(jié)果顯示，在安全性方面，大部分患者對(duì)貝達(dá)喹啉耐受性較好，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度較輕[5,12,18-19]。在Ⅱ期臨床研究中，服用貝達(dá)喹啉的受試者不良反應(yīng)主要為QTc間期延長(zhǎng)和肝損傷，嚴(yán)重的QTc間期延長(zhǎng)(QTc≥500 ms)是貝達(dá)喹啉使用中斷的主要原因，但發(fā)生率很低[5,17-22]。研究發(fā)現(xiàn)，年齡增長(zhǎng)引起機(jī)體結(jié)構(gòu)及功能變化，進(jìn)而影響藥代動(dòng)力學(xué)及療效的改變[23]，比如肝腎功能受損，胃酸分泌減少、胃排空延遲、內(nèi)臟血流速度減慢、小腸吸收能力的下降，肝臟血流彌散能力下降等，導(dǎo)致機(jī)體藥物敏感性增加，進(jìn)而引起血漿藥物濃度的巨大變化。在11項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)(265例)、1項(xiàng)Ⅱa期(47例)、2項(xiàng)Ⅱb期(393例)臨床試驗(yàn)中均未納入足夠數(shù)量的65周歲以上老年患者，沒有證據(jù)表明老年人對(duì)貝達(dá)喹啉的反應(yīng)與年輕人不同[24]。由于2型糖尿病患者主要集中于這一人群，因此，貝達(dá)喹啉對(duì)這一人群的治療效果及不良反應(yīng)仍是不清楚的。且目前尚缺乏足夠的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)來(lái)確保貝達(dá)喹啉在糖尿病患者中的安全使用，尤其是>65歲的糖尿病患者、嚴(yán)重的肝腎損傷患者以及低血鉀患者[23]。但在臨床治療過(guò)程中，在謹(jǐn)慎評(píng)估和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，超說(shuō)明書使用人群也取得相對(duì)滿意的效果，本研究12例完成貝達(dá)喹啉療程的患者治療24周過(guò)程中，有5例患者出現(xiàn)QTC間期延長(zhǎng)，其中1例患者>500 ms，該患者停用貝達(dá)喹啉1周后復(fù)測(cè)心電圖，QTc降至正常范圍。2例患者家屬因擔(dān)心服用貝達(dá)喹啉后QTc間期持續(xù)延長(zhǎng)導(dǎo)致心律失常、猝死風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈要求停藥，停藥前QTc分別為473 ms、490 ms；2例堅(jiān)持服用至強(qiáng)化期治療結(jié)束，復(fù)查QTc并未達(dá)到500 ms。4例患者因病情較重，病程中出現(xiàn)呼吸衰竭死亡，該死亡最終被認(rèn)為與患者自身疾病有關(guān)，與貝達(dá)喹啉用藥無(wú)關(guān)。2例患者胃腸道反應(yīng)較重，考慮可能與背景方案中的莫西沙星有關(guān)，給予對(duì)癥處理后繼續(xù)服用至療程結(jié)束，胃腸道反應(yīng)未加重，此2例患者中有1例合并肝功能損傷，考慮可能與背景方案中的吡嗪酰胺與丙硫異煙胺合用有關(guān)。以上結(jié)果提示，貝達(dá)喹啉在老年患者中發(fā)生QT間期延長(zhǎng)為其主要不良反應(yīng)，QTc≥500 ms的發(fā)生率較低。對(duì)于老年耐藥結(jié)核病患者，推薦使用貝達(dá)喹啉，但需要在隨訪過(guò)程中監(jiān)測(cè)心電圖，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)。

總之，貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)方案治療耐藥肺結(jié)核患者獲得了較好的臨床療效且安全性較高，未發(fā)生與貝達(dá)喹啉相關(guān)的臨床心臟事件或死亡，豐富了耐藥患者的臨床藥物種類，為臨床治療提供了更多的選擇。

本研究存在一定局限性，作為單中心的數(shù)據(jù)，樣本量較小，檢驗(yàn)功效值偏低，存在一定的局限性。因此，MDR-PTB患者使用含貝達(dá)喹啉方案的療效及安全性評(píng)價(jià)，仍需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步觀察；其遠(yuǎn)期療效亦待后期進(jìn)一步隨訪觀察，有待后續(xù)研究納入更多樣本進(jìn)一步驗(yàn)證得出結(jié)論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)薛玉：實(shí)施研究，撰寫論文，整理和分析數(shù)據(jù)；張靜：指導(dǎo)修改；聶文娟：指導(dǎo)和設(shè)計(jì)研究，修改論文，獲得經(jīng)費(fèi)