楊小榮，聞 強(qiáng)

[1.江西省腫瘤醫(yī)院，南昌 330029；2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)，杭州 310005]

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家位居女性生殖道惡性腫瘤之首[1]，在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，2015年新發(fā)患者達(dá)15746例[2]。大部分(80%～85%)EC屬于I型，即子宮內(nèi)膜樣腺癌[3]。手術(shù)是其最主要治療手段，通過(guò)手術(shù)分期，早期合并高危因素或晚期的患者補(bǔ)充放療或化療。影響患者預(yù)后的可能因素包括FIGO分期、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[4]，但不同研究之間的差異較大。本研究回顧分析185例Ⅰ型EC患者的生存情況，并對(duì)其預(yù)后因素進(jìn)行分析，以便為治療方式的選擇及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 回顧分析2010年1月至2014年12月在江西省腫瘤醫(yī)院和中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)收治的185例接受手術(shù)的I型EC(病理為子宮內(nèi)膜樣腺癌)患者的臨床資料。

1.2 方法 收集患者的臨床病理資料，如年齡、高血壓病史、糖尿病病史、手術(shù)方式、FIGO分期、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p53、CerbB-2、ER、PR、術(shù)后輔助化療等?；颊呔邮荛_(kāi)腹或腹腔鏡筋膜外全子宮切除或廣泛性子宮切除+雙附件切除±盆腔/腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于合并高危因素的患者術(shù)后補(bǔ)充輔助放化療。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征信息 185例患者年齡40～78歲，中位發(fā)病年齡55歲，其中60歲以上48例(25.9%)，60歲以下137例(74.1%)。早期(I～I(xiàn)I期)占84.3%。其余臨床病理特征見(jiàn)表1。

表1 患者的臨床資料

2.2 復(fù)發(fā)情況 截至2020年12月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間95個(gè)月，共27例復(fù)發(fā)，其中局部復(fù)發(fā)2例，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)25例，死亡21例。預(yù)估5年累積無(wú)進(jìn)展生存率為(85.8±2.6)%，累積總生存率為(88.3±2.5)%(圖1)。

2.3 EC患者的無(wú)進(jìn)展生存相關(guān)因素分析 單因素分析顯示,年齡、組織學(xué)分級(jí)、ER、PR、術(shù)后輔助化療與患者無(wú)進(jìn)展生存相關(guān)(P<0.05)。多因素分析顯示,年齡、組織學(xué)分級(jí)及術(shù)后輔助化療是影響無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立因素。見(jiàn)表2。

表2 無(wú)進(jìn)展生存單因素及多因素分析

2.4 EC患者的總生存相關(guān)因素分析 單因素分析顯示,年齡、組織學(xué)分級(jí)、術(shù)后輔助化療與患者總生存相關(guān)(P<0.05)。多因素分析未發(fā)現(xiàn)影響總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 OS單因素及多因素分析

3 討 論

目前大部分學(xué)者認(rèn)為,組織學(xué)分級(jí)、浸潤(rùn)深度、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期等與EC患者預(yù)后相關(guān)。但存在一定爭(zhēng)議，如普遍認(rèn)為FIGO分期反映腫瘤的浸潤(rùn)深度及轉(zhuǎn)移程度，與預(yù)后關(guān)系密切。但有研究發(fā)現(xiàn)，同樣分期的患者，預(yù)后存在明顯差異，這一定程度上反映了EC的異質(zhì)性。本研究未發(fā)現(xiàn)不同F(xiàn)IGO分期患者存在生存上的差異。

在多數(shù)研究中，肌層浸潤(rùn)深度都作為EC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。隨著肌層浸潤(rùn)深度的增加，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率隨之提高，并且與預(yù)后密切關(guān)聯(lián)[6]。Dane等[7]研究發(fā)現(xiàn),深肌層浸潤(rùn)和淺肌層浸潤(rùn)患者的5年P(guān)FS率分別為67%和88%，OS率分別為66%和96%，深肌層浸潤(rùn)患者發(fā)生其他高危因素，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及FIGO分期晚的概率明顯增加。本研究未發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)深度與預(yù)后的相關(guān)性，深肌層浸潤(rùn)和淺肌層浸潤(rùn)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為36.8%和5.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。提示隨著肌層浸潤(rùn)深度的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率可能隨之提高。

淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion,LVSI)也被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效預(yù)測(cè)手段[8]，其在早期EC的發(fā)生率約為24%，并且是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[9]。本研究中，LVSI的發(fā)生率為16.2%，低于既往研究，這可能與本研究中入組患者病期較早有關(guān)(Ⅰ～Ⅱ期為84.3%)。本研究結(jié)果并未顯示LVSI與預(yù)后相關(guān)，這可能與患者樣本量較少有關(guān)。但值得注意的是，LVSI陽(yáng)性和陰性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為43.3%和5.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，表明LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯關(guān)聯(lián)，這與既往研究結(jié)果相符。

對(duì)于手術(shù)方式，目前多數(shù)研究顯示腹腔鏡和開(kāi)腹對(duì)EC的預(yù)后無(wú)顯著影響。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究LACE表明，采用腹腔鏡手術(shù)治療I期EC的PFS及OS與開(kāi)腹手術(shù)無(wú)顯著差異[10]，這與本研究結(jié)果相符。另一項(xiàng)回顧性研究也提示，對(duì)于早期EC,腹腔鏡和開(kāi)腹手術(shù)效果相當(dāng)，同時(shí)術(shù)中出血量更少，手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間更短[11]。因此目前腹腔鏡手術(shù)已成為各大指南推薦的EC的手術(shù)方式。

BMI與EC的發(fā)病呈正相關(guān)[12]，但其對(duì)預(yù)后的影響尚不明確。一項(xiàng)meta分析表明，肥胖增加I型EC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]，此外，LACE研究也顯示,BMI低的患者無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)[10]。但Kurosu等[14]回顧分析1173例EC發(fā)現(xiàn)，BMI與預(yù)后無(wú)關(guān)。BMI與很多其他臨床病理因素相關(guān)，如年齡、FIGO分期及PR[15-16]。最新一項(xiàng)研究顯示，BMI與術(shù)前及術(shù)后的組織學(xué)分級(jí)相關(guān)[17]。表明BMI可能通過(guò)其他因素影響患者的預(yù)后。本研究中BMI與年齡、FIGO分期、ER和PR等均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，故其對(duì)預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

本研究中術(shù)后接受輔助化療患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯提高，這些患者主要為早期合并高危因素及Ⅲ～Ⅳ期患者。對(duì)于EC術(shù)后的輔助化療，目前仍存較多爭(zhēng)議。一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，601例高-中危Ⅰ～Ⅱ期EC患者隨機(jī)接受陰道后裝腔內(nèi)放療加紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療或盆腔放療，兩組的陰道及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相似，但前者盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)更常見(jiàn)，急性毒性反應(yīng)發(fā)生率前者亦高于后者[18]。但另一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究表明，對(duì)于晚期EC患者，單純化療相對(duì)放化療在改善生存方面療效相當(dāng)[19]。而PORTEC-3研究似乎更能說(shuō)明問(wèn)題，對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期患者，在盆腔放療基礎(chǔ)上加入化療，并未改善5年生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率，反而增加急性毒性反應(yīng)。但對(duì)于Ⅲ期患者來(lái)說(shuō)，在同步放化療后接受4個(gè)周期的卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療，其總生存期和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率均高于接受單純放療的患者[20]。此外，在PORTEC-3研究后續(xù)數(shù)據(jù)分析中根據(jù)TCGA亞型進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，p53異常患者接受放化療加化療可顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率[21]。提示化療可能對(duì)于晚期及特殊類(lèi)型EC患者來(lái)說(shuō)更有益處。

目前分子分型在EC中的運(yùn)用越來(lái)越成熟。2013年美國(guó)癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)[22]首次提出子宮內(nèi)膜癌的4種分子分型，即POLE突變型(7%)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型(28%)、低拷貝數(shù)型(39%)、高拷貝數(shù)型(26%)。有研究者在此基礎(chǔ)上提出替代TCGA的ProMisE分型[23]，以從分子生物學(xué)水平對(duì)EC的預(yù)后進(jìn)行更為精準(zhǔn)的判斷，以更好地指導(dǎo)輔助放化療。

綜上所述，年齡、組織學(xué)分級(jí)、術(shù)后輔助化療可能是影響EC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究是回顧性研究，樣本量較少，因此研究結(jié)果可能存在一定偏差。有待進(jìn)一步研究明確上述危險(xiǎn)因素的確切意義，同時(shí)結(jié)合更為先進(jìn)的分子分型法，以期更為合理地指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。