楊珺蘭,王 澤,鄒曉燕,唐 蓉**

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250000；2.山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南 250001)

目前PCOS肥胖的發(fā)病機(jī)制尚未明確[1]。30%～70%的多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者受到肥胖的影響。研究發(fā)現(xiàn)，患有PCOS的青少年超重比例為18%～22%[2]。在一般人群中，肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)進(jìn)一步增加2型糖尿病(diabetes mellitus 2，DM2)和心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)風(fēng)險。肥胖會加重PCOS患者的胰島素抵抗，使生殖和代謝功能惡化[3]，加重PCOS、多毛癥、不孕癥和妊娠并發(fā)癥，因此PCOS與肥胖往往形成惡性循環(huán)。了解PCOS肥胖獨特的脂代謝特點、導(dǎo)致PCOS肥胖相關(guān)的基因，將為進(jìn)一步開展PCOS肥胖相關(guān)研究和管理提供參考。

1 PCOS肥胖患者脂代謝特點

PCOS肥胖患者多為腹型肥胖，與非肥胖型PCOS患者相比，有其獨特的脂代謝特點：(1)肥胖型患者的脂代謝指標(biāo)異常現(xiàn)象較非肥胖型更常見[4]。脂代謝異常可能是PCOS患者體內(nèi)最常見的代謝紊亂現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的升高以及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)的降低，其中腹圍增加、HDL降低是PCOS患者代謝異常最主要的兩項指標(biāo)[5]。一組關(guān)于PCOS脂基因組學(xué)的研究表明，不論瘦型還是肥胖型，PCOS女性體內(nèi)都存在不同程度的磷脂酰膽堿、游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFAs)的異常,這一結(jié)果在PCOS大鼠模型上同樣得到證實[6]，但肥胖患者的指標(biāo)異常更常見，且與IR及高雄激素密切相關(guān)。內(nèi)臟脂肪增加及高雄激素等因素顯著增加了胰島素水平及IR。高胰島素血癥又會導(dǎo)致HDL降低、VLDL升高,IR及高胰島素血癥又促進(jìn)雄激素的合成。雄激素過量的PCOS患者長鏈脂肪酸水平顯著降低，加重內(nèi)臟脂肪增加，血漿游離脂肪酸增多[7]。(2)PCOS女性獨特的肥胖及代謝特點導(dǎo)致其發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險增高。薈萃分析顯示，PCOS女性患代謝綜合征的風(fēng)險是普通健康女性的2.5倍，表明代謝綜合征可能是PCOS的固有特征[8]。代謝綜合征是一組以腹型肥胖、高血壓、血糖調(diào)節(jié)受損、脂代謝紊亂等為特征的癥候群。腹型肥胖和IR是發(fā)生代謝綜合征的基礎(chǔ)，也是診斷代謝綜合征的必備條件。(3)不同表型PCOS患者之間脂代謝存在差異。肖漪等[9]按稀發(fā)排卵或無排卵(O)、高雄激素血癥或高雄臨床表現(xiàn)(HA)、卵巢多囊樣改變(P)等進(jìn)行不同組合分為四個亞組,其中O+HA+P組患者(典型PCOS)的脂代謝指標(biāo)TC、TG、LDL-C均為最高，典型PCOS患者的肥胖及脂代謝紊亂最為嚴(yán)重，而單純HA組則存在更嚴(yán)重的糖代謝異常。此外，脂代謝的異常與女性年齡相關(guān)，卵巢功能障礙和高雄激素血癥是年輕女性的主要問題，而隨著PCOS女性年齡的增長，代謝紊亂占主導(dǎo)地位[10]。(4)脂代謝異常與慢性炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著肥胖PCOS患者BMI的升高，患者循環(huán)中白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、平均血小板體積顯著增加，提示PCOS肥胖與炎癥有關(guān)。PCOS合并肥胖可能加重慢性炎癥狀態(tài)，與動脈粥樣硬化等脂代謝異常疾病相關(guān)[11-12]。肥胖PCOS患者循環(huán)中氧化應(yīng)激標(biāo)記物如同型半胱氨酸、丙二醛、超氧化物歧化酶等也有不同程度的升高，且與患者BMI呈正相關(guān)。提示PCOS肥胖可能加重患者氧化應(yīng)激反應(yīng)[13],氧化應(yīng)激可能與PCOS及其糖、脂代謝相關(guān)[14]。

2 肥胖相關(guān)基因及PCOS肥胖相關(guān)基因研究進(jìn)展

近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)確定了FTO、GNPDA2、INSIG2、KCTD15、MC4R、MTCH2、nerg1、SH2B1和TMEM18等變異是肥胖的易感位點，PCOS患者肥胖的易感位點主要是FTO、MC4R、PPARG等。

2.1 PCOS肥胖與肥胖相關(guān)基因(FTO) 2007年的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)報告稱，F(xiàn)TO基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和肥胖有關(guān)[15]。FTO基因多集中在下丘腦表達(dá)，與攝食及能量平衡有關(guān)，屬于非血紅素加雙氧酶超家族的一個成員。人類FTO基因位于16q12.2，包含8個內(nèi)含子和9個外顯子。FTO基因中存在許多SNPs，其中與肥胖相關(guān)的FTO等位基因位于第一個內(nèi)含子，第一個內(nèi)含子由10個SNPs組成，有三種基因型(AA、AT和TT)，其中A等位基因是肥胖風(fēng)險等位基因。多項研究顯示，F(xiàn)TO基因的SNP變異位點與肥胖有關(guān)聯(lián)，其中FTO rs9939609尤其值得注意[16]。GWAS發(fā)現(xiàn)，BMI與FTO SNPs之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，并且這種相關(guān)性在多個人群中得到了證實[17]。

肥胖是PCOS患者的常見特征，推測FTO基因可能在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。基于這一假設(shè)，有許多研究對FTO基因與PCOS風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。病例對照分析發(fā)現(xiàn)，易患普通肥胖癥的變異也會導(dǎo)致PCOS易感性的改變，證實了這些疾病之間的機(jī)制聯(lián)系。FTO變異對PCOS易感性的主要影響可能是通過肥胖介導(dǎo)的[18]。研究發(fā)現(xiàn)，無論PCOS女性是否表現(xiàn)為肥胖，F(xiàn)TO rs9939609多態(tài)性都與PCOS有關(guān)。這表明FTO可能直接與PCOS相互作用。在一項薈萃分析中也發(fā)現(xiàn),在不同的遺傳模式下，F(xiàn)TO rs9939609多態(tài)性與PCOS相關(guān)。FTO rs9939609多態(tài)性不僅與亞洲人,而且與白種人PCOS風(fēng)險顯著相關(guān)，F(xiàn)TO基因rs9939609 A/T多態(tài)性與PCOS易感性有關(guān)，A等位基因同時也是PCOS的危險因素[19]。鄧?yán)虻萚20]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO rs9939609單核苷酸多態(tài)性與PCOS罹患風(fēng)險增加有關(guān),且與肥胖者PCOS發(fā)病間存在協(xié)同效應(yīng)。

2.2 PCOS肥胖與黑素皮質(zhì)素-4受體基因(MC4R) 2008年，研究者使用GWAS首次在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)MC4R基因與BMI和肥胖相關(guān)[21]，隨后，MC4R基因在亞裔人群中與BMI的關(guān)聯(lián)在多項實驗中被發(fā)現(xiàn)，其影響效應(yīng)次于FTO基因[22]。MC4R基因定位于18q22，MC4R是下丘腦腹內(nèi)側(cè)核分泌的肽類物質(zhì)，具有介導(dǎo)瘦素(leptin)的功能，是調(diào)節(jié)能量及能量動態(tài)平衡的重要信號分子，單基因突變會導(dǎo)致重度早發(fā)型肥胖。在能量平衡相關(guān)路徑中，“瘦素-黑皮質(zhì)激素”調(diào)節(jié)路徑被認(rèn)為與肥胖的致病機(jī)制相關(guān)性最高。瘦素(leptin)是一種脂肪因子，其與IR可增加卵巢對LH的敏感性，共同促進(jìn)PCOS患者的雄激素過多及無排卵[23]。Jalilian等[24]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)的leptin水平與BMI及LH呈正相關(guān)。Lecke等[25]也發(fā)現(xiàn),PCOS超重或肥胖患者體內(nèi)的瘦素表達(dá)水平明顯高于正常體重女性，血清瘦素與脂肪組織數(shù)量及BMI有關(guān)，而且瘦素與患者全身及中樞性肥胖有關(guān)。

2.3 PCOS肥胖患者過氧化物酶體增殖物激活受體 γ(PPARG)PPARG基因位于人3號染色體p25,全長超過105kbp,在脂肪細(xì)胞過度表達(dá)，可使脂肪細(xì)胞中三酰甘油合成增加，脂肪細(xì)胞體積增大而造成肥胖。PPARG常見突變是C1431T和Pro12Ala[26]。研究表明，PPARG Pro12Ala等位基因變異增加了胰島素敏感性及高密度脂蛋白膽固醇水平，降低了BMI[27]。有研究者針對PCOS患者脂肪組織進(jìn)行全基因組基因表達(dá)及DNA甲基化檢測，發(fā)現(xiàn)PCOS患者脂肪組織中有包括PPARG在內(nèi)的多種基因轉(zhuǎn)錄及表觀遺傳改變，這些基因主要與脂代謝及糖代謝相關(guān)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，PPARG基因的Pro12Ala和CAC478CAT多態(tài)性可能與PCOS發(fā)病有關(guān)，其中CAC多態(tài)性與PCOS肥胖異質(zhì)性關(guān)系密切[29]。但是PPARG在PCOS發(fā)病機(jī)制中的作用尚不完全清楚。

2.4 PCOS肥胖與脂聯(lián)素基因(apM1) apM1基因位于人類染色體3q27，GWAS顯示,該染色體是肥胖、2型糖尿病、冠心病與代謝綜合征等疾病的易感位點。apM1與葡萄糖和脂質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān)，在肥胖者中表達(dá)降低。脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，增加胰島素敏感性，抗動脈粥樣硬化和抗炎的作用，脂聯(lián)素基因可能通過影響脂聯(lián)素分泌水平而影響肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因多態(tài)性改變可能與漢族人群肥胖有關(guān)[30]。肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素分泌發(fā)生改變，代謝綜合征患者脂聯(lián)素水平及基因表達(dá)與腰圍及肥胖程度成負(fù)相關(guān)，減重或服用噻唑烷二酮類藥物可上調(diào)脂聯(lián)素水平[31]。此外，Behboudi-Gandevani等[32]同樣發(fā)現(xiàn)，PCOS肥胖婦女體內(nèi)脂聯(lián)素水平低于非肥胖PCOS患者。

研究報道，apM1基因45(T/G)多態(tài)性可能與PCOS發(fā)病有關(guān)，而276(G/T)多態(tài)性可能與PCOS肥胖異質(zhì)性相關(guān)[29]。一項基于PCOS家系的研究發(fā)現(xiàn)，C等位基因由PCOS患者的父母傳遞到子代，可能是PCOS發(fā)病風(fēng)險增加的關(guān)鍵基因[33]。meta分析結(jié)果顯示，脂聯(lián)素基因rs1501299多態(tài)性與亞洲人群PCOS發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，而rs2241766多態(tài)性與發(fā)病風(fēng)險無關(guān)[34]。

2.5 PCOS肥胖與其他脂代謝相關(guān)基因 Ghrelin主要由胃X/A樣細(xì)胞生成，也可由脂肪細(xì)胞分泌,因此也是一種脂肪細(xì)胞因子。報道顯示,Ghrelin及其基因多態(tài)性與肥胖型PCOS的內(nèi)分泌代謝相關(guān)，可能參與了PCOS患者肥胖、IR的發(fā)生和性激素異常分泌[35]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常肥胖人群相比，PCOS肥胖女性血清Ghrelin水平略低，但未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學(xué)差異[36]。孫梅等[37]全基因組相關(guān)性研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)LHCGR基因rsl3405728位點與中國北方漢族PCOS患者代謝異常發(fā)病有關(guān)。李霞等[38]研究顯示，LHCGR基因單核苷酸多肽性可能參與了肥胖型維族PCOS患者的發(fā)病。王?？〉萚39]研究發(fā)現(xiàn),胰島素誘導(dǎo)基因-2(insulin induced gene-2，INSIG2)基因與腰圍、BMI、體脂含量等有關(guān)，尤其與BMI顯著相關(guān)，是肥胖發(fā)生的重要候選基因。Tan等[40]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的T2DM易感基因TCF7L2與肥胖相關(guān)特征之間存在關(guān)聯(lián)，對于INSIG2和MC4R附近的單核苷酸多態(tài)性，以及其他被檢測的表型，沒有證據(jù)表明存在關(guān)聯(lián)。

2.6 生活方式干預(yù)對PCOS肥胖脂代謝及相關(guān)基因的影響

多項研究表明，調(diào)整PCOS患者的生活方式，可明顯改善患者代謝功能，降低患者總膽固醇及甘油三酯水平，降低患者空腹血糖及胰島素水平，恢復(fù)月經(jīng)周期，提高妊娠率。關(guān)于肥胖大鼠的實驗證明，運動聯(lián)合攝入綠茶兒茶素(EGCG)及肉堿可增強(qiáng)運動減肥作用，增強(qiáng)PPARα表達(dá)。然而，PCOS患者生活方式的干預(yù)是否影響PCOS相關(guān)肥胖基因的表達(dá)，目前尚沒有明確的研究證明[41]。

3 總結(jié)

綜上所述，PCOS患者存在不同程度的脂代謝異常，以肥胖型患者最為常見，脂質(zhì)的代謝異常會引起或加重胰島素抵抗和高雄激素血癥，三者之間相互作用，形成惡性循環(huán)，代謝綜合征的發(fā)生幾率明顯增加。同時，肥胖患者的脂代謝異常還與PCOS表型及年齡相關(guān)，慢性炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)也與脂代謝異常存在一定聯(lián)系。肥胖PCOS患者相比對PCOS肥胖相關(guān)基因的研究沒有完全明確，F(xiàn)TO基因及其相關(guān)變異已證實與PCOS肥胖及2型糖尿病存在相關(guān)性，但可否將其定義為PCOS易感基因，還存在一定爭議。apM1基因及其多態(tài)性與PCOS肥胖異質(zhì)性及發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。MC4R及TCF7L2基因已證實與2型糖尿病存在相關(guān)性，MC4R、TCF7L2及INSIG2基因，目前沒有足夠的證據(jù)證明其與PCOS肥胖存在確切聯(lián)系。對于PPARG基因，其在PCOS患者的發(fā)病中起重要作用，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。Ghrelin及其基因多態(tài)性以及LHCGR基因可能與肥胖型PCOS患者存在相關(guān)性。對于PCOS患者,生活方式干預(yù)可明顯改善其代謝功能，但干預(yù)后是否影響肥胖相關(guān)基因表達(dá)，尚缺乏足夠的相關(guān)研究。