疫苗接種是降低免疫較為低下的人群感染性疾病發(fā)病率和死亡率的主要方式。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者免疫功能低下，主要是因?yàn)槭褂妹庖哒{(diào)節(jié)藥物包括激素、免疫抑制劑、生物制劑或小分子藥物。重要的是，即使是流感病毒也可以導(dǎo)致年輕IBD患者的發(fā)病率和死亡率增加，因此，例行特定的免疫接種程序在此人群中很重要

。據(jù)報(bào)道，IBD患者由于缺乏對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)、恐懼不良反應(yīng)或疫苗成本導(dǎo)致了低接種率

。因此，專科醫(yī)師包括消化內(nèi)科醫(yī)師、全科醫(yī)師和感染病學(xué)專家也建議參與共同決策提供疫苗接種策略。IBD患者和疫苗接種的核心問題包括5個(gè)方面：IBD患者疫苗的接種時(shí)機(jī)、免疫調(diào)節(jié)劑藥物對(duì)于疫苗轉(zhuǎn)化率和滴度的影響、疫苗接種對(duì)于IBD病程的影響、疫苗對(duì)于妊娠過程的影響、疫苗接種對(duì)于嬰幼兒和老年人的影響。

1 常見疫苗的分類舉例和制劑工藝

常見的疫苗主要包括滅活疫苗和活疫苗(見表1)。值得注意的是，由于疫苗制作工藝的不同，針對(duì)同一傳染性疾病的疫苗可能由于其給藥方式或地區(qū)分布而不完全相同。如流感三價(jià)疫苗為滅活疫苗，而鼻腔內(nèi)流感疫苗則為活疫苗；甲肝疫苗進(jìn)口制劑為滅活疫苗，而國產(chǎn)制劑為非滅活疫苗。

新型冠狀病毒肺炎流行以來，對(duì)于疫苗制作工藝的審視又重新進(jìn)入了感染學(xué)專家、病毒學(xué)者和制劑廠家的考量范圍。常用疫苗按照制劑工藝分類主要包括滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗(分mRNA和DNA疫苗)等。這幾類疫苗因制劑工藝的不同各有一定的優(yōu)缺點(diǎn)。其中滅活疫苗技術(shù)成熟但免疫保護(hù)時(shí)間較短；腺病毒載體疫苗有效性可能不足；核酸疫苗對(duì)存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)囊筝^高。以新型冠狀病毒疫苗為代表，上述5種疫苗均有研發(fā)，可以以新型冠狀病毒疫苗的研制工藝為例來了解當(dāng)前各類疫苗的制作工藝，通過工藝和儲(chǔ)存運(yùn)輸差異可以了解不同種類疫苗的優(yōu)缺點(diǎn)(見表2)。

2 IBD患者接種疫苗與免疫抑制治療的基本認(rèn)識(shí)

對(duì)于活疫苗，IBD患者接種時(shí)機(jī)有3個(gè)要點(diǎn)：(1)首先要強(qiáng)調(diào)盡早接種。IBD患者接種疫苗最好是在疾病的早期階段，理想情況下，應(yīng)在患者第1次IBD診斷時(shí)檢查免疫狀況，并向全科醫(yī)師詢問接種疫苗記錄；(2)使用激素接種疫苗時(shí)機(jī)：如果單獨(dú)使用激素治療，停藥1個(gè)月后可以考慮注射活疫苗，活疫苗對(duì)于每日服用<20 mg強(qiáng)的松當(dāng)量、服用時(shí)間<14 d的患者可能是安全的；使用免疫抑制類藥物接種疫苗時(shí)機(jī)：這里面包括較高劑量的激素、免疫抑制劑、生物制劑和小分子藥物，對(duì)這部分藥物，使用免疫抑制類藥物3個(gè)月內(nèi)禁止注射活疫苗。(3)成人IBD患者疫苗接種策略主要是根據(jù)特定國家的指導(dǎo)方針，執(zhí)行常規(guī)疫苗接種計(jì)劃，包括年齡特異性疫苗(如流感疫苗、帶狀皰疹疫苗)，而在免疫抑制治療期間，活疫苗是禁忌使用的。在IBD診斷時(shí)或診斷前建議接種水痘疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗和人乳頭狀瘤病毒疫苗；在使用免疫調(diào)節(jié)劑之前建議注射肺炎球菌疫苗，滅活流感疫苗建議需要1年接種1次，23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗增強(qiáng)劑需要與上一次接種間隔5年以上

。

對(duì)各種滅活疫苗來說，免疫抑制類藥物的使用整體上不影響接種。3價(jià)流感疫苗是一種滅活疫苗，需要每年注射1次，免疫抑制治療可能會(huì)降低其效果；乙肝疫苗也是滅活疫苗，可以使用0、1個(gè)月、6個(gè)月的注射頻率，最后一次給藥后1個(gè)月需要檢查抗體滴度；如果無抗體則需要復(fù)種或使用雙倍劑量乙肝疫苗；人乳頭瘤病毒疫苗注射的間隔為0、2個(gè)月、6個(gè)月，可以使用4價(jià)疫苗；肺炎球菌疫苗分為13價(jià)和23價(jià)。接種13價(jià)疫苗8周后給予23價(jià)肺炎球菌疫苗注射，5年后可以再次接種單劑量23價(jià)肺炎球菌疫苗。值得注意的是，另一劑量的23價(jià)肺炎球菌疫苗應(yīng)在65歲或以上患者中使用并且從上一劑量23價(jià)疫苗注射起至少已有5年；單純皰疹病毒也是一種滅活疫苗，整體上是安全的，其第二劑注射需要在第一劑注射2個(gè)月后

。

IBD患者患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相比增加1.2～1.8倍，尤其是在50歲以上人群、使用免疫抑制劑、托法替布的人群中，而使用維得利珠單抗和烏司奴單抗的患者并未顯著增加帶狀皰疹的發(fā)生概率。在小劑量免疫抑制劑治療的IBD患者中(甲氨蝶呤每周≤0.4 mg/kg，硫唑嘌呤≤3.0 mg·kg

·d

，6-巰基嘌呤≤1.5 mg·kg

·d

)，帶狀皰疹減毒活疫苗的效價(jià)會(huì)降低

，因此推薦重組疫苗。

IBD患者經(jīng)常受到免疫抑制治療，接受抗TNF-α治療的患者對(duì)疫苗的抗體反應(yīng)較低。百日咳病例在后疫苗時(shí)代處于高發(fā)水平。美國一項(xiàng)橫斷面研究評(píng)估IBD患者與正常對(duì)照者對(duì)百白破疫苗的抗體反應(yīng)

。該研究按維持用藥方案分層的成人IBD患者分為三組：(1)硫嘌呤類藥物單藥療法；(2)抗TNF單一療法；(3)聯(lián)合治療(抗TNF和免疫調(diào)節(jié)劑，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)。該研究結(jié)果表明IBD患者的百日咳相關(guān)抗體濃度顯著低于正常對(duì)照者(

=0.021)，而使用抗TNF藥物(單藥治療或聯(lián)合治療)的患者的抗體濃度低于使用巰嘌呤類藥物單藥治療的患者(

=0.028)。IBD患者的整體白喉抗體濃度也較低(

<0.001)，與巰嘌呤類藥物單藥治療組相比，使用抗TNF藥物(單藥治療或聯(lián)合治療)的患者白喉抗體濃度較低(

<0.001)。這些結(jié)果表明，IBD患者需要不同的百白破疫苗增強(qiáng)方案應(yīng)對(duì)抗TNF治療帶來的抗體滴度下降。

由于委派制在某種程度上的“過渡性”和“不徹底性”，審計(jì)人員的專業(yè)化、系統(tǒng)化的培訓(xùn)較少，人員專業(yè)素養(yǎng)提升較慢，難以勝任日益復(fù)雜的審計(jì)業(yè)務(wù)要求。

3 IBD患者接種疫苗與免疫抑制治療的抗體轉(zhuǎn)化率和滴度

在成人IBD患者中，HBV疫苗免疫應(yīng)答率(anti-HBs >10 IU/L)為61%，這似乎低于普通人。在年輕時(shí)接種疫苗和在緩解期接種疫苗與較高的血清學(xué)接種率相關(guān)，而使用免疫抑制類藥物(皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和抗TNF藥物)與接種反應(yīng)減弱相關(guān)

。成人IBD患者使用抗TNF后，初次接種乙肝疫苗的血清保護(hù)率下降為43.5%，相比之下，接受維得利珠單抗治療對(duì)乙肝疫苗的血清保護(hù)率無影響。盡管有一些研究認(rèn)為連續(xù)接種兩個(gè)療程，每個(gè)療程接種三劑乙肝疫苗可能會(huì)獲得較高的應(yīng)答率，但這一結(jié)論在不同的研究中有爭(zhēng)議。為了應(yīng)對(duì)使用免疫抑制類藥物可能導(dǎo)致的乙肝疫苗抗體滴度下降，部分不同佐劑(AS04)的乙肝疫苗劑型投入臨床使用，通過強(qiáng)化治療的方法可能抵消諸如激素或抗TNF藥物對(duì)于疫苗轉(zhuǎn)化率的降低

。

一項(xiàng)波蘭的多中心研究評(píng)估白喉強(qiáng)化疫苗在IBD患兒接受和未接受免疫抑制治療時(shí)的免疫原性和安全性，93%的患兒獲得免疫保護(hù)

。接種白喉強(qiáng)化疫苗如抗體滴度≥0.1 IU/ml表示對(duì)白喉有保護(hù)作用，而≥ 1.0 IU/ml可以確保長(zhǎng)期保護(hù)效能。白喉強(qiáng)化疫苗在IBD患兒中誘導(dǎo)了對(duì)白喉的保護(hù)(93.5%)和長(zhǎng)期保護(hù)(56.5%)，其中56.5%的患兒獲得了強(qiáng)化效應(yīng)。在使用免疫抑制治療組和免疫抑制治療組之間血清保護(hù)率和強(qiáng)化效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本次補(bǔ)充調(diào)查對(duì)象主要以種子植物為主，下一步將對(duì)蕨類植物進(jìn)行收集整理。此外，受個(gè)人水平和時(shí)間所限，還有一些領(lǐng)域尚未涉足，如禾本科、莎草科、唇形科等，可以說保護(hù)區(qū)的植物資源相當(dāng)豐富，還有很大的潛力可挖，期待同行專家前來考察指導(dǎo)。

活疫苗在IBD患者中的接種與激素劑量、使用時(shí)長(zhǎng)及生物制劑種類相關(guān)。對(duì)每日使用<20 mg當(dāng)量強(qiáng)的松同時(shí)短于2周的成人患者或每日使用<2 mg/kg當(dāng)量強(qiáng)的松的兒童患者、使用5-ASA的患者、使用維得利珠單抗的患者接種活疫苗通常無需間隔于上述藥物的使用；但對(duì)于每日使用≥20 mg當(dāng)量強(qiáng)的松的激素或長(zhǎng)于2周的成人患者或每日使用≥2 mg/kg當(dāng)量強(qiáng)的松的兒童患者，活疫苗通常需要在激素使用后1個(gè)月方可接種；對(duì)于免疫抑制和其他生物制劑或小分子藥物，活疫苗通常需要在這些藥物使用3個(gè)月后方可接種

。以水痘疫苗為例，水痘疫苗是一種活疫苗，免疫抑制治療開始前至少3周使用兩劑，兩劑的間隔時(shí)間需要超過4周，并且不建議在免疫抑制治療開始后接種水痘疫苗。

例4(2013湖北卷·文16)我國古代數(shù)學(xué)名著《數(shù)書九章》中有“天池盆測(cè)雨”題：在下雨時(shí)，用一個(gè)圓臺(tái)形的天池盆接雨水.天池盆盆口直徑為二尺八寸，盆底直徑為一尺二寸，盆深一尺八寸.若盆中積水深九寸，則平地降雨量是 寸.注：① 平地降雨量等于盆中積水體積除以盆口面積；②一尺等于十寸.

美國的一項(xiàng)研究

評(píng)估使用免疫抑制類藥物包括硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤和抗TNF-α單克隆抗體的IBD患者中使用MMR疫苗誘導(dǎo)的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹抗體滴度。這項(xiàng)橫斷面研究比較了46例IBD患者和20名健康對(duì)照者(healthy controls，HC)接種兩劑MMR疫苗后的抗體濃度。入選三個(gè)IBD組并根據(jù)免疫抑制方案分層分為巰嘌呤類藥物單藥治療組、抗TNF單藥治療組，或聯(lián)合治療組(抗TNF藥物聯(lián)合巰嘌呤類藥物治療組)。結(jié)果顯示，所有受試者對(duì)三種疫苗病毒均獲得了滿意的轉(zhuǎn)化率，IBD患者麻疹(IBD：667 mIU/ml

HC：744 mIU/ml；

=0.45)、腮腺炎(IBD：339 EU/ml

HC：402 EU/ml；

=0.62)或風(fēng)疹(IBD：25 mIU/ml

HC：62 mIU/ml；

=0.11)的抗體滴度與正常對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IBD治療組之間的抗體滴度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，該研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制類藥物的IBD患者的抗體滴度與健康對(duì)照組相當(dāng)。

我國在2017年就制定了使用TNF單克隆抗體的疫苗接種原則

。其中要點(diǎn)和國外一些指南較為相近，有三點(diǎn)值得重視：(1)3個(gè)月內(nèi)接受過活疫苗接種者禁用；(2)使用抗TNF-α單克隆抗體的妊娠女性患者其嬰兒在出生6個(gè)月內(nèi)不能接種活疫苗以防引起嚴(yán)重感染；(3)IBD患者可以按照疫苗計(jì)劃接種滅活疫苗，但有TNF單克隆抗體可能影響其接種有效性和滴度。隨著對(duì)新型冠狀病毒疫苗的深入認(rèn)識(shí)，一些新型冠狀病毒疫苗接種過程中的關(guān)鍵問題形成了專家共識(shí)，巴西炎癥性腸病學(xué)會(huì)的共識(shí)對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義：(1)IBD患者并不表現(xiàn)為更高的新型冠狀病毒感染率，因此在疫苗接種分配組中無需優(yōu)先，而高危人群如醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該優(yōu)先；(2)目前所有疫苗均適合IBD患者；(3)免疫抑制有可能影響疫苗的有效性，主要涉及轉(zhuǎn)化率和滴度，但仍然需要更為長(zhǎng)期的觀察和循證依據(jù)；(4)IBD患者的疫苗接種整體安全，在接種時(shí)不考慮附加風(fēng)險(xiǎn)；(5)IBD患者不應(yīng)該推遲免疫抑制治療以便接種疫苗，而是應(yīng)該采取個(gè)體化接種和應(yīng)接種盡接種的策略

。

4 特殊IBD人群接種疫苗與免疫抑制治療

白百破疫苗如必須在妊娠期接種，則建議最好是在妊娠27～36周接種；人類乳頭瘤病毒疫苗通常在妊娠期不建議接種；滅活型帶狀皰疹疫苗還缺乏妊娠期接種的數(shù)據(jù)。而其余滅活型甲肝、乙肝、流感、腦膜炎奈瑟菌、肺炎球菌疫苗在妊娠期無需改變接種計(jì)劃

。如活疫苗包括麻腮風(fēng)疫苗、水痘帶狀皰疹疫苗、活疫苗型帶狀皰疹疫苗不建議在妊娠期接種。另外如果母親為IBD患者，15月內(nèi)嬰幼兒疫苗接種滅活疫苗不受影響，但如果使用免疫抑制類藥物，麻腮風(fēng)和水痘疫苗建議在12個(gè)月后注射，而輪狀病毒疫苗需要檢測(cè)生物制劑血藥濃度，測(cè)不出方可使用。

兒童IBD患者如不考慮免疫抑制藥物的使用，可接種非復(fù)制性疫苗；如果暫不計(jì)劃在4～6周內(nèi)開始免疫抑制治療，可以考慮接種減毒活疫苗；如果免疫抑制療法已經(jīng)開始，減毒活疫苗可在停藥至少3個(gè)月后注射(皮質(zhì)類固醇單藥治療在停藥1個(gè)月后注射)。對(duì)于兒童IBD患者來說，在免疫抑制治療期間，疫苗的有效性可能較低，滴度在疫苗接種史未知或野生型感染的情況下，或可用于確認(rèn)足夠的抗體水平

。而對(duì)于老年IBD患者來說則更需要消化專科醫(yī)師、感染病學(xué)專家、社區(qū)醫(yī)師的共同參與，均衡患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前國內(nèi)城市化進(jìn)程的不斷加快，城市內(nèi)部的居住空間越來越少，人口卻越來越多。廣大城市居民為了能夠在有限的城市空間內(nèi)提高生活質(zhì)量，對(duì)于建筑內(nèi)部空間的合理利用問題開始越來越關(guān)注。在這樣的大背景下，也間接地加快了建筑裝修裝飾行業(yè)的順利發(fā)展。建筑裝修品質(zhì)的優(yōu)劣不但影響了人們的生活環(huán)境，而且對(duì)于建筑物的整體效果也有重要的影響。在建筑裝修過程當(dāng)中如要發(fā)生質(zhì)量問題，業(yè)主不但要重新進(jìn)行翻修整改，造成大量的經(jīng)濟(jì)損失，并且還會(huì)破壞建筑的內(nèi)部構(gòu)造帶來安全隱患，長(zhǎng)此以往必然會(huì)給建筑行業(yè)發(fā)展帶來極大的阻礙。

5 總結(jié)

某些IBD患者感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中一些是可以通過接種疫苗預(yù)防的。消化專科醫(yī)師應(yīng)與社區(qū)接種疫苗的醫(yī)師密切合作告知患者適當(dāng)免疫接種的重要性。滅活疫苗可以不管患者使用何種方案的免疫抑制治療，但活疫苗的安全性取決于免疫抑制治療的類型和時(shí)間長(zhǎng)短。免疫接種是保證IBD患者避免合并感染的有效措施，即使IBD患者需要使用免疫抑制類藥物，也需要合理安排疫苗接種的時(shí)機(jī)和疫苗的種類。

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