羅 麗 冉麗紅 代妮婭 包 蕾 陳 龍

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期常見的肝臟疾病，常發(fā)生于妊娠晚期，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢和膽汁酸升高。ICP的發(fā)病率為0.3%～15%[1]，有明顯的地域和種族差異，國內(nèi)以重慶、四川等地區(qū)發(fā)病率最高[2]。由于膽汁酸可以通過胎盤，母親體內(nèi)膽汁酸升高使得進(jìn)入胎兒體內(nèi)的膽汁酸增多，可能導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局，如早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒窘迫、死胎等[3-7]。國外多項(xiàng)研究提示， 基于不同的膽汁酸水平的截?cái)嘀?37～100 μmol·L-1)預(yù)測ICP孕婦自發(fā)性早產(chǎn)、羊水糞染、死胎等新生兒不良結(jié)局時(shí)，敏感度和特異度各不相同，膽汁酸水平單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測新生兒不良結(jié)局的敏感度較低[8-10]。本研究旨在探討ICP孕婦分娩的新生兒生后入住NICU治療的危險(xiǎn)因素及其預(yù)測價(jià)值。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 病例對(duì)照研究。以ICP孕婦分娩的新生兒為研究人群，根據(jù)其生后24 h內(nèi)是否需入住NICU治療分為住院組和非住院組，分析入住NICU的影響因素，并評(píng)估其用于預(yù)測的診斷價(jià)值。

1.2 研究注冊(cè)及倫理學(xué)審批 于美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站(http://www.clinicaltrials.gov)注冊(cè)(NCT04922580)；獲得重慶市永川區(qū)婦幼保健院(我院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào): 2020-7th)。

1.3 樣本量計(jì)算 采用軟件 PASS software(2008 V 8.03)計(jì)算樣本量。既往研究[5]顯示，ICP孕婦分娩的新生兒生后NICU住院率約為14%，本研究前期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)約為30%，綜合考慮后以20%計(jì)，設(shè)定檢驗(yàn)效能為80%、雙邊檢驗(yàn)的顯著性水平為0.05，本研究樣本量每組至少131例新生兒，預(yù)計(jì)兩組最少262例。

1.4 ICP孕婦分娩新生兒的納入標(biāo)準(zhǔn) ①2015年1月至2019年12月在我院娩出的新生兒；②新生兒母親在孕期明確診斷為ICP[11]，且母親曾經(jīng)空腹總膽汁酸水平≥10 μmol·L-1；③母親此次為單胎妊娠。

1.5 我院NICU入院標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任意1項(xiàng)，①參照新生兒危重程度評(píng)分和單病種危重癥標(biāo)準(zhǔn)[12]達(dá)標(biāo)的新生兒，②需要進(jìn)行呼吸管理，③生后不能建立腸內(nèi)營養(yǎng)的早產(chǎn)兒，④生后5 min Apgar評(píng)分≤6分、有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、需要亞低溫治療的新生兒，⑤發(fā)生嚴(yán)重感染、頑固性低血糖、單個(gè)或多個(gè)器官功能衰竭等。

1.6 資料截取 ①ICP孕婦分娩時(shí)年齡，孕前體重和BMI，孕期是否有糖尿病、高血壓、絨毛膜羊膜炎，診斷ICP時(shí)的孕周，孕期皮膚瘙癢情況，分娩前最后1次檢測的ALT、AST和膽汁酸水平，產(chǎn)前體重增量，分娩方式，是否有胎膜早破、羊水減少等；②新生兒胎齡、性別、出生體重、5 min Apgar評(píng)分，生后24 h內(nèi)NICU住院情況和原因；③新生兒生后28 d是否存活。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間我院ICP孕婦娩出的新生兒621例，男308例，女313例，胎齡中位數(shù)38.3(37.0，39.3)周，平均出生體重(3 148±461)g。生后24 h內(nèi)入住NICU(住院組)133例(21.4%)，主要原因包括早產(chǎn)78例、呼吸窘迫20例、低血糖和反應(yīng)差(少吃、少哭和少動(dòng))各10例、感染9例、足月小樣兒4例、窒息和血小板減少癥各1例；非住院組488例。

表1顯示，住院組新生兒胎齡、出生體重、5 min Apgar評(píng)分、孕母診斷ICP時(shí)的孕周均低于非住院組，孕母分娩前最后1次ALT、AST、膽汁酸水平和新生兒早產(chǎn)率均高于非住院組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

隨訪至生后28 d，存活620例，死亡1例(0.16%)。死亡新生兒的母親系19歲初產(chǎn)婦，孕34+3周時(shí)診斷ICP，膽汁酸水平18.1 μmol·L-1，診斷后即開始予熊去氧膽酸治療，孕前體重60 kg，孕前BMI 25 kg·m-2，孕期體重增長7 kg，孕期合并糖尿??；孕34+4周因ICP行剖宮產(chǎn)，娩出1名男嬰，出生體重2 100 g，生后重度窒息，Apgar評(píng)分1、5、10 min分別為1、1、2分，羊水Ⅲ度糞染，住院后第1 d因窒息死亡。621例ICP孕母分娩后預(yù)后均良好。

2.2 ICP母親分娩的新生兒NICU住院治療的影響因素分析 將表1中P<0.2的項(xiàng)目納入Logistic回歸分析中，需要說明的是，因早產(chǎn)和出生體重與胎齡為重復(fù)變量，故僅納入胎齡變量，母親年齡(母親中無高齡產(chǎn)婦)和5 min Apgar評(píng)分變量在2組差別不大，故不納入Logistic回歸分析中。表2顯示，胎齡小、母親產(chǎn)前BMI低、母親孕期皮膚瘙癢和膽汁酸水平高是ICP母親分娩的新生兒生后需要入住NICU治療的影響因素。

表2 二分類Logistic回歸分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.3 ICP母親分娩的新生兒生后需要入住NICU治療的影響因素預(yù)測性能 鑒于孕期皮膚瘙癢為二分類變量，以有無孕期皮膚瘙癢癥狀分別建立胎齡、母親膽汁酸和母親孕前BMI的ROC曲線，基于不同界值及其組配行預(yù)測ICP母親分娩的新生兒生后需要NICU住院治療的分析。圖1A～C顯示，伴孕期皮膚瘙癢的ICP母親分娩的新生兒胎齡(最佳診斷界值≤36.6周)、母親膽汁酸水平(最佳診斷界值>20 μmol·L-1)和產(chǎn)前BMI(最佳診斷界值≤24 kg·m-2) 的ROC曲線，圖2A～C顯示不伴孕期皮膚瘙癢的ICP母親分娩的新生兒胎齡(最佳診斷界值≤36.5周)、母親膽汁酸水平(最佳診斷界值>26.8 μmol·L-1)和產(chǎn)前BMI(最佳診斷界值>24 kg·m-2)的ROC曲線。表3顯示，ICP母親伴孕期皮膚瘙癢癥狀時(shí)，胎齡≤36.6周的AUC為0.856，將胎齡、產(chǎn)前BMI和母親膽汁酸水平聯(lián)合后敏感度達(dá)96.7%(95%CI：90.8%～99.3%)；ICP母親不伴孕期皮膚瘙癢癥狀時(shí)，胎齡≤36.5周的AUC為0.697，將胎齡、產(chǎn)前BMI和母親膽汁酸水平聯(lián)合后敏感度達(dá)78.0%(95%CI:62.4%～82.4%)。

表3 ICP孕婦分娩的新生兒生后24 h入住NICU治療的預(yù)測參數(shù)

3 討論

ICP是常見的以皮膚瘙癢和膽汁酸升高為特征的肝臟疾病，對(duì)孕母的風(fēng)險(xiǎn)很小，但對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)較大[13]。母親ICP可能導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局，生后需要住院治療[14]。本研究探討聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)預(yù)測ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療的價(jià)值。結(jié)果顯示：胎齡小、母親孕期皮膚瘙癢、孕期膽汁酸水平高和孕前BMI低是ICP母親分娩的新生兒生后需NICU治療的危險(xiǎn)因素；母親ICP伴孕期皮膚瘙癢癥狀，胎齡≤36.6周、母親孕期膽汁酸水平>20 μmol·L-1和產(chǎn)前BMI≤24 kg.m-2聯(lián)合預(yù)測新生兒NICU住院治療的敏感度達(dá)96.7%。本研究結(jié)果對(duì)減少ICP母親分娩的新生兒不良結(jié)局有重要指導(dǎo)意義。

GEENES等[15]的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究納入554 319例ICP母親和668 195例健康母親，結(jié)果提示，ICP母親分娩的新生兒早產(chǎn)率、NICU住院率及死胎發(fā)生率均較健康孕婦分娩的新生兒高，ARTHUIS等[8]的研究得出相似結(jié)果。本研究也提示，胎齡≤36.6周對(duì)預(yù)測伴孕期皮膚瘙癢ICP母親分娩的新生兒NICU入院的敏感度為73.9%，特異度為89.1%，但胎齡≤36.5周對(duì)預(yù)測不伴孕期皮膚瘙癢ICP母親分娩的新生兒入住NICU的敏感度僅46.3%，說明胎齡≤36.6周對(duì)預(yù)測ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療有重要提示意義，特別是伴孕期皮膚瘙癢的ICP母親。

膽汁酸升高是ICP的特征表現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸水平升高是ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)Meta分析[16]表明膽汁酸水平和新生兒圍生期不良結(jié)局相關(guān)，重度ICP母親分娩的新生兒早產(chǎn)、羊水糞染、窒息、呼吸窘迫的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究[10]納入233例ICP母親分娩的新生兒，建立多變量logistic回歸模型評(píng)估新生兒不良結(jié)局的預(yù)測因素，結(jié)果顯示膽汁酸水平的最佳截?cái)嘀禐?9 μmol·L-1，新生兒不良結(jié)局的敏感度為33.0%，特異度為89.5%；當(dāng)膽汁酸水平為40 μmol·L-1時(shí)，敏感度為47.8%，特異度為72.7%；當(dāng)膽汁酸水平為100 μmol·L-1時(shí)，敏感度為20%，特異度為93.0%，敏感度均較低。本研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸水平>20 μmol·L-1對(duì)預(yù)測伴孕期皮膚瘙癢的ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療的敏感度為62.0%，膽汁酸水平>26.8 μmol·L-1對(duì)預(yù)測不伴孕期皮膚瘙癢ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療的敏感度為39.0%，在聯(lián)合胎齡、母親產(chǎn)前BMI指標(biāo)后的敏感度有明顯提高，對(duì)預(yù)測ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療有明顯的提示意義。伴孕期皮膚瘙癢ICP母親的膽汁酸水平截?cái)嘀蹈停崾綢CP母親合并孕期皮膚瘙癢時(shí)，即使膽汁酸水平較低也應(yīng)加強(qiáng)臨床關(guān)注，避免出現(xiàn)新生兒不良結(jié)局。

孕前母親BMI和孕期ICP的發(fā)生可能有復(fù)雜的關(guān)系，一項(xiàng)隊(duì)列研究[2]納入739例ICP孕婦和11 461名健康孕婦，結(jié)果顯示當(dāng)BMI≥23 kg·m-2時(shí)，ICP發(fā)生率增加。一項(xiàng)多中心回顧性研究[17]納入44 022例孕婦探討孕期貧血的危險(xiǎn)因素以及其新生兒的不良結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI<18.5 kg·m-2是孕婦貧血的危險(xiǎn)因素，且孕婦貧血與新生兒入住NICU治療相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)母親孕前BMI低是ICP母親分娩的新生兒入住NICU治療的危險(xiǎn)因素，但基于ICP母親伴和不伴孕期皮膚瘙癢癥狀分別建立預(yù)測ICP母親的新生兒NICU住院的ROC曲線，發(fā)現(xiàn)兩組的截點(diǎn)值相反，分別為≤24 kg·m-2和>24 kg·m-2，考慮與不伴孕期皮膚瘙癢ICP母親的樣本量較小有關(guān)，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。