王穎雯 王 睜 程國(guó)強(qiáng) 王來(lái)栓 周文浩c 張崇凡

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指足月和近足月新生兒由于圍生期缺氧導(dǎo)致的急性腦損害，臨床上表現(xiàn)出一系列神經(jīng)功能異常[1]。盡管目前圍生期診療水平已明顯提高，但HIE仍是世界范圍內(nèi)新生兒嚴(yán)重殘疾和死亡的重要原因。亞低溫治療是公認(rèn)有效的新生兒HIE治療方法[2, 3]。值得注意的是，基于現(xiàn)有證據(jù)，亞低溫治療仍?xún)H適用于中重度新生兒HIE。而對(duì)于新生兒HIE的臨床分級(jí)，標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致[4-6]，在生后6 h時(shí)間窗內(nèi)識(shí)別和定義新生兒HIE分級(jí)具有挑戰(zhàn)，且亞低溫治療針對(duì)輕度新生兒HIE設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)也較為少見(jiàn)。那么，這部分不符合當(dāng)下亞低溫治療適應(yīng)證的輕度新生兒HIE結(jié)局如何？是否可能受益于亞低溫治療？這是亞低溫治療HIE面臨的困惑。

2011年，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭制訂足月兒HIE循證治療指南(2011版)，極大推動(dòng)了新生兒HIE在國(guó)內(nèi)的規(guī)范化診斷治療。11年過(guò)去了，臨床情境逐漸改變，相關(guān)證據(jù)也在發(fā)生變化，因此有必要對(duì)2011版指南更新。本文在系統(tǒng)檢索和評(píng)價(jià)新生兒HIE治療及其主要隨訪(fǎng)結(jié)局指標(biāo)(死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)提取輕度新生兒HIE治療和結(jié)局進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 方法

1.1 PICOS構(gòu)建 研究對(duì)象(P)：符合HIE診斷的胎齡≥35周的新生兒。干預(yù)組措施(I)：①亞低溫治療，②亞低溫+神經(jīng)保護(hù)藥物/措施。對(duì)照組措施(C)：①非亞低溫治療，②健康人群。結(jié)局(O)：①主要結(jié)局指標(biāo)包括死亡(因生后缺氧缺血而導(dǎo)致)和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘(腦癱、發(fā)育遲緩、智力缺陷、失明和/或聽(tīng)力缺陷)；②次要結(jié)局指標(biāo)為亞低溫治療相關(guān)不良反應(yīng)。研究類(lèi)型(S)：RCT，NRSI，隊(duì)列研究和病例系列報(bào)告。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 同本刊同期[亞低溫治療中至重度新生兒缺氧缺血性腦病系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析]的檢索數(shù)據(jù)庫(kù)和檢索式。

1.3 其他文獻(xiàn)來(lái)源 ①2011版足月兒HIE循證治療指南[T]中納入的文獻(xiàn)，②在閱讀全文篩選文獻(xiàn)過(guò)程中的參考文獻(xiàn)或所檢索數(shù)據(jù)庫(kù)提示與本文選題高度相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，之后閱讀全文再篩。

1.4.1 初篩排除標(biāo)準(zhǔn) 會(huì)議摘要、述評(píng)、致編輯的信、專(zhuān)家筆談、綜述、病例報(bào)告(<3例)、完全不符合本文主題的文獻(xiàn)。

1.4.2 再篩排除標(biāo)準(zhǔn) 滿(mǎn)足以下條件之一：①新生兒合并先天畸形，②不能捉取明確的輕度HIE數(shù)據(jù)，③隨訪(fǎng)時(shí)間<12月，④不能提取輕度HIE的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。

1.5 輕度新生兒HIE診斷 符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.5.1 基于Sarnat標(biāo)準(zhǔn)的輕度新生兒HIE[4]診斷為HIE，并出現(xiàn)以下任意1項(xiàng)，①意識(shí)水平：興奮、易激惹；②神經(jīng)肌肉控制：肌張力正常，姿勢(shì)輕度遠(yuǎn)端彎曲，牽張反射過(guò)于活躍，表現(xiàn)出節(jié)段性肌陣攣；③復(fù)雜反射：吸吮反射弱，擁抱反射強(qiáng)、閾值低，眼前庭反射正常，緊張性頸反射輕度；④自主神經(jīng)功能(廣義交感神經(jīng))：瞳孔擴(kuò)大，心動(dòng)過(guò)速，支氣管分泌物和唾液少，胃腸蠕動(dòng)正?；驕p少；⑤未發(fā)生抽搐；⑥清醒時(shí)腦電圖正常。

1.5.2 基于改良Sarnat標(biāo)準(zhǔn)的輕度新生兒HIE[7, 8]診斷為HIE，并出現(xiàn)以下任意1項(xiàng)，①意識(shí)水平：興奮、易激惹；②自主活動(dòng)：頻繁，對(duì)稱(chēng)； ③自主神經(jīng)系統(tǒng)(廣義交感神經(jīng))：瞳孔擴(kuò)大，心動(dòng)過(guò)速，胃腸蠕動(dòng)正?；驕p少； ④簡(jiǎn)單反射：吸吮反射弱，擁抱反射強(qiáng)，緊張性頸反射輕度； ⑤嗅覺(jué)反應(yīng)強(qiáng)；⑥腱反射活躍；⑦神經(jīng)肌肉控制：肌張力正常，姿勢(shì)正?；蜉p度遠(yuǎn)端彎曲。

1.6 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘?jiān)u估工具

1.6.2 學(xué)齡階段[16-21]采用韋氏學(xué)齡兒童智力量表(WPPSI-Ⅲ)/韋氏兒童智力量表(WISC)、兒童標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力評(píng)估測(cè)試(MABC)及GMFCS診斷：IQ<均值-3 SD或≤85，MABC

1.7 資料提取 由王穎雯提取數(shù)據(jù)，張崇凡審核。提取文題、第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究場(chǎng)所、隨訪(fǎng)時(shí)間、主要和次要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.8 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由王穎雯和王睜完成，出現(xiàn)分歧與張崇凡討論決定。采用NOS[22, 23]對(duì)觀察性研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采用ROB 2.0[24, 25]對(duì)RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.9 GRADE證據(jù)體評(píng)價(jià) RCT起始為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究起始為低質(zhì)量證據(jù)。分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚方面行降級(jí)因素分析，分為無(wú)(不降級(jí))、嚴(yán)重(降1級(jí))、非常嚴(yán)重(降2級(jí))和極嚴(yán)重(降3級(jí))。 隊(duì)列研究從效應(yīng)量大的程度、劑量-效應(yīng)關(guān)系以及合理的殘余混雜降低效應(yīng)3個(gè)方面進(jìn)行升級(jí)考慮。 升降級(jí)判斷由王穎雯和張崇凡共同討論完成。病例系列報(bào)告不行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.4和R語(yǔ)言對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta整合。異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)選用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2≤50%時(shí)選用固定效應(yīng)模型。對(duì)≥10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Egger發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)1 839篇，中文1 122篇，英文717篇，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。二篩113篇，能提取輕度新生兒HIE數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)11篇，其中1篇重復(fù)文獻(xiàn)。從2篇[26, 27]已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的參考文獻(xiàn)中篩選出與上述10篇文獻(xiàn)不重復(fù)的14篇文獻(xiàn)。最終24篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文Meta分析。

2.2 文獻(xiàn)一般特征 24篇文獻(xiàn)[12-15, 18-21, 28-43]中，～2010年12篇，～2020年12篇。9篇為多中心研究，其中國(guó)際合作研究5篇；歐洲報(bào)告12篇，北美洲報(bào)告2篇，亞洲報(bào)告3篇，大洋洲報(bào)告2篇。21篇文獻(xiàn)以二分類(lèi)變量報(bào)告神經(jīng)系統(tǒng)傷殘，3篇文獻(xiàn)以連續(xù)變量報(bào)告神經(jīng)系統(tǒng)傷殘。隨訪(fǎng)時(shí)間在18個(gè)月至3歲16篇，>3歲9篇(1篇文獻(xiàn)分別在隨訪(fǎng)至24月和7歲時(shí)報(bào)告了神經(jīng)系統(tǒng)傷殘事件)。2篇研究人群僅為輕度新生兒HIE患兒，22篇從總體HIE人群中提取輕度新生兒HIE。RCT 4篇(表1)；隊(duì)列研究7篇(表2)，其中4篇為對(duì)HIE結(jié)局因素的分析研究；病例系列報(bào)告13篇(表3)，其中8篇為對(duì)HIE結(jié)局因素的分析研究。2篇[38, 43]部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源于同一隊(duì)列，且數(shù)據(jù)無(wú)法相互剝離；2篇[15, 20]源于序貫隊(duì)列。文獻(xiàn)[39]中分別報(bào)告了隨訪(fǎng)至2歲和7歲的數(shù)據(jù)，將之分開(kāi)計(jì)算事件發(fā)生。21篇報(bào)告了輕度新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生人數(shù)，5篇報(bào)告了以量表

表2 輕度新生兒HIE隊(duì)列研究文獻(xiàn)一般特征

表3 輕度新生兒HIE病例系列報(bào)告文獻(xiàn)一般特征

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 表4顯示，4篇RCT中3篇可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1篇為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。表5顯示，7篇隊(duì)列研究中2篇為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)(≥7分)，5篇為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)；13篇病例系列報(bào)告為低質(zhì)量研究，不進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

表4 ROB 2.0評(píng)估RCT研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘結(jié)局的Meta分析

2.4.1 死亡 24篇文獻(xiàn)在觀察期間均未報(bào)告死亡發(fā)生事件。

2.4.2 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 圖2顯示，21篇文獻(xiàn)報(bào)告了22個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生事件數(shù)，輕度新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為21%(95%CI：14%～29%)，I2=80%，提示存在發(fā)表偏倚(Egger 檢驗(yàn)，t=4.68,P<0.01)；18月至3歲亞組(14篇)和>3歲亞組(8篇)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率分別為20%(95%CI：11%～29%)和24%(95%CI：11%～36%)；亞低溫治療亞組(6篇文獻(xiàn))和非亞低溫治療亞組(19篇文獻(xiàn))神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率分別為11%(95%CI：0～23%)和21%(95%CI：13%～29%)。

表5 NOS評(píng)估觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4.3 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 圖3顯示，輕度新生兒HIE接受和未接受亞低溫治療(4篇RCT)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.78，95%CI：0.27～2.31，I2=0，P=0.62)；圖4顯示，輕度新生兒HIE未接受亞低溫治療和正常對(duì)照兒童相比(4篇隊(duì)列研究)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率增加了19倍(OR=19.06，95%CI：7.01～51.85，I2=42%)。

表6顯示，未接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE和正常對(duì)照兒童相比(3篇隊(duì)列研究，隨訪(fǎng)年齡5～10歲)，WISC降低了10.82分(MD=-10.82，95%CI：-17.37～-4.26，P<0.01)；接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE和正常對(duì)照兒童(2篇隊(duì)列研究)相比，BayleyⅢ認(rèn)知分量表、語(yǔ)言分量表和運(yùn)動(dòng)分量表評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表6 輕度新生兒HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率亞組分析

2.5 GRADE證據(jù)體評(píng)價(jià)

2.5.1 總體神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 報(bào)告了神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生人數(shù)共21篇文獻(xiàn)，局限性(降 3 級(jí))：4 篇 RCT 中 3 篇可能存在風(fēng)險(xiǎn),1 篇高風(fēng)險(xiǎn),4篇隊(duì)列研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估7、5、6和7分。

2.5.2 輕度新生兒HIE接受和未接受亞低溫治療神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 局限性：降1級(jí)，3項(xiàng)可能存在風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)；不一致性：降1級(jí)，評(píng)估工具不同；間接性：不降級(jí)；不精確性：降1級(jí)，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用。

2.5.3 輕度新生兒HIE患兒非亞低溫治療和正常兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 局限性：降1級(jí)，整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4、5、6和7分各1項(xiàng)；不一致性：不降級(jí)；間接性：不降級(jí)；不精確性：降1級(jí)，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用。

2.5.4 WISC評(píng)估輕度新生兒HIE患兒接受非亞低溫治療對(duì)照正常兒童 3篇隊(duì)列研究，局限性：降2級(jí)，整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4、4和6分各1篇；不一致性：不降級(jí)；間接性：不降級(jí)；不精確性：降1級(jí)，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用；總體為極低質(zhì)量證據(jù)。

2.5.5 BayleyⅢ量表評(píng)估輕度新生兒HIE患兒未接受非亞低溫治療對(duì)照正常兒童(認(rèn)知、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)) 2篇隊(duì)列研究，局限性：不降級(jí)，整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估6和7分各1篇；不一致性：不降級(jí)；間接性：不降級(jí)；不精確性：降2級(jí)，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用；總體為極低質(zhì)量證據(jù)。

3 討論

既往RCT表明，對(duì)中重度HIE新生兒在生后6 h內(nèi)進(jìn)行亞低溫治療可降低患兒18月齡時(shí)的病死率和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率[3]。以往認(rèn)為輕度新生兒HIE具有良好的長(zhǎng)期結(jié)局[34, 44, 45]，不屬于亞低溫治療試驗(yàn)的納入人群。近年來(lái)開(kāi)始有證據(jù)表明，輕度新生兒HIE較正常兒童存在不良神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局。

本文結(jié)果提示，在觀察期間均未報(bào)告死亡事件發(fā)生，但神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率21%，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間延長(zhǎng)(>3歲)，神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率升至24%?；?篇極低質(zhì)量隊(duì)列研究顯示，未接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE與正常對(duì)照兒童相比神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率增加了19倍(OR=19.06，95%CI：7.01～51.85)，WISC降低了10分(MD=-10.82，95%CI：-17.37～-4.26，P<0.01)，說(shuō)明輕度新生兒HIE并不總是有良好的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局，但腦癱、失明、聽(tīng)力缺陷均無(wú)報(bào)告，也說(shuō)明輕度新生兒HIE的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局不嚴(yán)重。

未接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為21%，明顯高于接受亞低溫治療的11%，但基于極低質(zhì)量的4篇RCT，輕度新生兒HIE接受和未接受亞低溫治療神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.78，95%CI：0.27～2.31，P=0.62)。

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)中未檢索到專(zhuān)門(mén)針對(duì)輕度新生兒HIE亞低溫治療設(shè)計(jì)的RCT。針對(duì)本文主要結(jié)果(接受亞低溫與否神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率)有4篇RCT 和7篇隊(duì)列研究，GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)中局限性至少降1級(jí)，不一致性降1級(jí)，主要體現(xiàn)在使用了多種神經(jīng)系統(tǒng)傷殘?jiān)u估工具，不精確性降1級(jí)，主要體現(xiàn)在OR值的95%CI寬泛。說(shuō)明本文主要結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量極低，對(duì)于結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)當(dāng)慎重。

綜上所述，目前大部分輕度HIE的新生兒未接受亞低溫治療，而只接受支持對(duì)癥治療，但其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局尤其是遠(yuǎn)期結(jié)局并未像以往研究所認(rèn)為的那樣樂(lè)觀。統(tǒng)一輕度新生兒HIE的標(biāo)準(zhǔn)定義、不同隨訪(fǎng)階段的神經(jīng)系統(tǒng)傷殘標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具和傷殘認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，開(kāi)展輕度新生兒HIE人群的亞低溫治療RCT，關(guān)注遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)局，應(yīng)納入該領(lǐng)域的需求清單中。