黃 艷 張 瑩 宋 瑤 陸春花 胡 杰 陳 曦 林 清

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性發(fā)病率第一，癌癥相關(guān)死亡第二，僅在美國(guó)每年就有超過41000人死亡[1]。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅速發(fā)展，乳腺癌的早期診斷率逐漸提高，但仍有約2.7%的患者初診即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。且隨著乳腺癌治療方式的多樣性，患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率逐年升高[2]。約20%惡性腫瘤患者在整個(gè)治療過程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中約30%～50%的乳腺癌患者最終發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移[3]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率及治療療效與原發(fā)乳腺癌的分子分型相關(guān)，其中Her-2陽(yáng)性及三陰性型乳腺癌更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療是姑息性治療，包括手術(shù)治療、放療、化療、靶向、內(nèi)分泌等系統(tǒng)治療。因?yàn)檠X屏障的存在，單純化療對(duì)乳腺癌通常是無效的。全顱照射是治療腦轉(zhuǎn)移癌常用姑息手段，特別對(duì)于多發(fā)顱內(nèi)病灶，一般情況差，合并癥多的患者，全腦放療可有效延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移的生存[5-7]。本文回顧性分析上海市第十人民醫(yī)院接受全腦放療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，對(duì)其臨床特點(diǎn)及預(yù)后生存進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院自2016年01月至2019年12月收治并診斷為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者56例的臨床資料。納入分析的臨床資料包括年齡、乳腺癌初診時(shí)間，乳腺癌初診時(shí)腫瘤TNM分期、病理類型、組織學(xué)類別、激素受體、Her-2表達(dá)、分子分型、治療方式，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、顱外轉(zhuǎn)移情況、原發(fā)灶控制情況、腫瘤標(biāo)志物、KPS評(píng)分、GPA評(píng)分、治療方式等。納入患者均無其他惡性腫瘤病史，經(jīng)活檢或者術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌，經(jīng)顱腦CT、MRI診斷為腦轉(zhuǎn)移。采用Breast-GPA評(píng)分系統(tǒng)對(duì)所有乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行評(píng)估。剔除合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、KPS<60分患者。

1.2 預(yù)后分級(jí)及分子分型

按照診斷專用評(píng)估預(yù)后分級(jí)(Diagnosis Specific Graded Prognostic Assessment，DS-GPA)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，其中GPA對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者評(píng)估主要根據(jù)年齡(≥60歲為0分，<60歲為0.5分)，卡氏評(píng)分(Karnofsky，KPS，≤60為0分，70～80為0.5分，90～100為1分)、分子分型(三陰型為0分、Luminal A型為0.5分、Luminal B型為1.5分，Her-2過表達(dá)型為1.5分)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量(1個(gè)為0.5分，>1個(gè)為0分)、顱外轉(zhuǎn)移情況(是為0分、否為0.5分)進(jìn)行預(yù)后分級(jí)。乳腺癌分子分型：Luminal A型ER(+)，PR(+)高表達(dá)，HER-2(-)，KI-67<20%；三陽(yáng)性型是 ER(+)，PR(+)，HER-2(+)，KI-67任何；Luminal B Her-2陰性型是 ER(+)，PR(-)或低表達(dá)，HER-2(+/-)，KI-67≥20%；三陰型是ER(-)，PR(-)，HER-2(-)，KI-67任何；Her-2過表達(dá)型是ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)，KI-67任何。HER-2免疫組化結(jié)果判讀，HER-2(+++)，結(jié)果為陽(yáng)性；HER-2(++)，結(jié)果不確定，應(yīng)進(jìn)一步通過原位雜交等方法進(jìn)行基因狀態(tài)的檢測(cè)，就是FISH的結(jié)果；HER-2(+)，HER-2(-)，結(jié)果均為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Fisher精確檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用方差分析(ANOVA)對(duì)連續(xù)性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。OS統(tǒng)計(jì)采用Kaplan-Meier法，對(duì)單因素生存分析有意義的變量，采用Cox回歸分析評(píng)估影響生存的預(yù)后因素。腦轉(zhuǎn)移后生存率與距原發(fā)乳腺癌初診時(shí)間、距乳腺癌首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間間隔等相關(guān)性檢驗(yàn)行Pearson法分析。本研究中所有P值均為雙側(cè)的。P<0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究采用SPSS 19.0(SPSS Inc,Chicago,IL)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?？偵嫫?overall survival，OS)定義為從腦轉(zhuǎn)移接受放療開始至任何原因引起的死亡日期或最后隨訪日期計(jì)算的時(shí)間。生存時(shí)間以月表示。

2 結(jié)果

2.1 腦轉(zhuǎn)移前患者及原發(fā)灶特征

56例乳腺癌平均年齡為54.9歲(30～79歲)，主要組織學(xué)類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(96.4%)。FISH檢測(cè)Her-2陽(yáng)性患者15例(26.8%)，被診斷為L(zhǎng)uminal A、三陽(yáng)性型、Luminal B Her-2陰性型、Her-2過表達(dá)型和三陰型的患者分別為：2例(3.6%)、2例(3.6%)、13例(23.2%)、13例(23.2%)和26例(46.4%)。腫瘤T2-T3占83.9%，淋巴結(jié)受累占69.6%，6例(10.7%)初診即為乳腺癌顱外轉(zhuǎn)移。56例患者中，6例患者乳腺癌原發(fā)灶未接受治療，11例(19.6%)行保乳治療，39例(69.7%)行根治性手術(shù)治療。6例患者接受了新輔助化療(10.7%)，50例接受輔助化療(89.2%)，接受內(nèi)分泌治療占53.6%，曲妥珠單抗治療15例(表1)。

表1 患者初診乳腺癌時(shí)的一般臨床資料

2.2 腦轉(zhuǎn)移首次放療時(shí)患者及轉(zhuǎn)移灶特征

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移首次放療時(shí)的平均年齡為57.9歲(32～82歲)。根據(jù)GPA 評(píng)分系統(tǒng)分析所有患者：0～1.0分24例(42.8%)，1.5～2.0分13例(23.2%)，2.5～3.0分17例(30.4%)，3.5～4.0分2例(3.6%)。3例患者在確診乳腺癌1年內(nèi)即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。以腦為首發(fā)轉(zhuǎn)移灶占39.3%，17例(30.4%)患者僅出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者均接受全顱放射治療：以全腦勾畫臨床靶區(qū)，再將臨床靶區(qū)外擴(kuò) 2 cm 獲得計(jì)劃靶區(qū)，照射劑量為3 Gy/次，5 次/周，總照射劑量為30 Gy。21例(37.5%)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和部位進(jìn)行了局部加量9Gy/3Fx/3d，2例(3.6%)放療前行腦外科手術(shù)。所有患者中，6例(10.7%)患者因KPS評(píng)分差未接受全身治療，50例患者接受1～3種全身治療：化療29例(58.0%)，內(nèi)分泌10例(20.0%)，靶向治療19例(38.0%)，見表2。

表2 患者腦轉(zhuǎn)移首次放療時(shí)的一般臨床資料

2.3 預(yù)后因素分析

單因素分析顯示:GPA評(píng)分2.5～3.0分、GPA評(píng)分3.0～4.0分、有肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移放療時(shí)KPS評(píng)分、是否幕下轉(zhuǎn)移、Her-2表達(dá)狀態(tài)、分子分型三陽(yáng)性型、Her-2過表達(dá)型、腦轉(zhuǎn)移放療后化療(P=0.041)是OS的獨(dú)立影響因素(表3)。多因素分析顯示:高KPS評(píng)分、高GPA評(píng)分、分子分型(三陽(yáng)性型和Her-2過表達(dá)型)、無顱外轉(zhuǎn)移、無肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移放療后接受化療是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移放療患者預(yù)后的保護(hù)因素，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

表3 腦轉(zhuǎn)移首次放療時(shí)不同因素的單因素K-M生存分析

表4 腦轉(zhuǎn)移首次放療因素的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4 生存分析

隨訪時(shí)間截止至2020年12月31日，隨訪率為100%，隨訪方式包括門診復(fù)查、病案及電話隨訪。從患者確診乳腺癌至診斷腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間25.4個(gè)月，均值32.4個(gè)月(1.1,102)；乳腺癌至首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間12.8個(gè)月，均值16.3個(gè)月(0,49.7)；首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至診斷腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間6.0個(gè)月，均值16.2個(gè)月(0,86.0)?；颊吣X轉(zhuǎn)移首次放療后的中位OS為12.1個(gè)月(95%CI：8.7～15.5)，1、2年OS分別為52.6%、26.1%(圖1)。伴及不伴有顱外轉(zhuǎn)移的中位OS分別為11.7個(gè)月(95%CI：7.3～16.1)和22.6個(gè)月(95%CI：1.1～44.1)，顱外轉(zhuǎn)移臟器≥3個(gè)的中位OS分別為6.5個(gè)月(95%CI：3.1～9.7)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶1個(gè)、≥2個(gè)中位OS分別為27.6個(gè)月(95%CI：0.3～44.9)和9.5個(gè)月(95%CI：5.4～13.5)。GPA評(píng)分0.0～1.0、1.5～2.0、2.5～3.0、3.5～4.0中位OS分別是6.2、9.3、14.1、23.9個(gè)月(P=0.036)。19例腦轉(zhuǎn)移患者放療后使用靶向治療，2例Her-2過表達(dá)型使用貝發(fā)珠單抗(存活)，2例LuminalB Her-2陰性型使用愛博新治療(存活)，6例Her-2過表達(dá)型、2例LuminalB Her-2陽(yáng)性型使用赫賽汀治療。5例三陰型患者使用阿帕替尼，其中4例死亡(OS：6.0,7.0，8.5個(gè)月)，1例存活(OS：3個(gè)月)。

圖1 患者1、2年總生存圖

3 討論

乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一，即使原發(fā)灶很小，也易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，部分乳腺癌在首次確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腎上腺、腦和腦膜是最適宜的傳播部位[8]。盡管在過去的幾十年中不斷涌現(xiàn)了很多新的治療手段，乳腺癌仍然是歐洲婦女的主要死亡原因，也是全世界癌癥死亡的主要原因。血腦屏障的存在使能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效輔助治療很少，這反過來又可能導(dǎo)致更多的腦轉(zhuǎn)移患者[9]，因此乳腺癌腦轉(zhuǎn)移越來越常見。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后患者不僅生存期縮短，而且絕大多數(shù)都有明顯的中樞癥狀，嚴(yán)重?fù)p害了日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量，如認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重頭痛、頭暈、惡心、眩暈，和癲癇發(fā)作[10]。目前此類患者的治療方式和治療療效都是有限的。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者約70%出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，全腦放療的平均劑量為30Gy/10Fx，約86.5%的患者在全顱放療4周后KPS評(píng)分明顯提高[11]。本研究中，放療前有明顯中樞癥狀患者占62.5%,13例(23.2%)KPS評(píng)分70～80分，12例(21.4%)60～70分。對(duì)伴有嚴(yán)重中樞癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，全顱放療聯(lián)合脫水治療后癥狀顯著緩解及KPS明顯提高，很大程度上改善了患者的生活質(zhì)量。

Thulin等研究提出乳腺癌術(shù)后的輔助治療，化療、內(nèi)分泌、靶向治療等輔助治療均不能抑制或者延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9]。但也有研究提出根據(jù)乳腺癌的分子分型，積極針對(duì)性進(jìn)行輔助治療，可以更早發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及提高治療療效[12]。不同分子分型的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及預(yù)后有所不同，對(duì)比Luminal型乳腺癌，三陰型患者更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[13]。在我們的研究中，單因素分析也顯示乳腺癌原發(fā)灶術(shù)后輔助化療、靶向治療、內(nèi)分泌對(duì)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用相關(guān)性檢驗(yàn)Pearson法分析提示腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與距原發(fā)乳腺癌初診時(shí)間、距乳腺癌首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間間隔均無線性相關(guān)性。但是本研究的病例數(shù)少，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析偏差，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探討。

來自新加坡的學(xué)者Zhuang等分析了282例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，單因素、多因素分析均顯示更高的GPA評(píng)分患者的生存獲益顯著，同時(shí)他們多因素分析提示患者腦轉(zhuǎn)移的年齡，KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量，腫瘤的分子分型、無顱外轉(zhuǎn)移均是生存獨(dú)立預(yù)后因子[14]。與研究者的結(jié)果相仿，本研究的單多因素分析也顯示腦轉(zhuǎn)移高KPS評(píng)分、高GPA評(píng)分、分子分型、無顱外轉(zhuǎn)移均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生存分析中伴及不伴有顱外轉(zhuǎn)移的中位OS分別為11.7個(gè)月(95%CI：7.3～16.1)和22.6個(gè)月(95%CI：1.1～44.1)，顱外轉(zhuǎn)移臟器≥3個(gè)的中位OS分別為6.5個(gè)月(95%CI：3.1～9.7)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶1個(gè)、≥2個(gè)的中位OS分別為27.6個(gè)月(95%CI：0.3～44.9)和9.5個(gè)月(95%CI：5.4～13.5)。本研究多因素分析提示腦轉(zhuǎn)移放療后接受化療(P=0.034)也是獨(dú)立預(yù)后因子。全腦放療后可能一定程度破壞了血腦屏障，進(jìn)而進(jìn)入顱內(nèi)的化療藥物濃度增加，增加了化療療效。有研究驗(yàn)證了腦轉(zhuǎn)移放療后聯(lián)合化療，總緩解率增加了4%～38%[15,16]。

三陰型及激素受體陽(yáng)性/Her-2陰性的腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差[4]。一項(xiàng)來自日本24個(gè)研究機(jī)構(gòu)的大數(shù)據(jù)研究，共納入了1256例BCBM患者進(jìn)行分析，提出Luminal、Luminal Her-2陽(yáng)性、Her-2過表達(dá)、三陰型患者中位生存時(shí)間分別為9.3、16.5、11.5、4.9個(gè)月，Luminal Her-2陽(yáng)性型BCBM患者生存時(shí)間顯著高于Luminal型(HR=1.5，P<0.0001)及三陰型患者(HR=1.97，P<0.0001)[12]。我們的研究患者中位的OS為12.1個(gè)月(95%CI：8.7～15.5)，1、2年OS分別為52.6%、26.1%，多因素分析提示預(yù)后和分子分型相關(guān)。本研究中有4例三陰型患者因一般情況差，在腦轉(zhuǎn)移放療后只接受阿帕替尼治療，截止至隨訪結(jié)束，其中3例死亡(OS：6.0,7.0，8.5個(gè)月)，1例存活(OS：3個(gè)月)。阿帕替尼是一種抗VEGFR-2的小分子靶向藥物，有可能直接作用于血腦屏障發(fā)揮作用，有個(gè)案報(bào)道KPS評(píng)分差的三陰型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用阿帕替尼單藥治療后生活質(zhì)量明顯改善[17]，但具體作用機(jī)制、是否能延長(zhǎng)總生存目前仍然不清楚。

綜上，本研究結(jié)果顯示分子分型、腦轉(zhuǎn)移放療后化療、無顱外轉(zhuǎn)移、高GPA評(píng)分、高KPS評(píng)分是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者重要的預(yù)后影響因素。對(duì)于三陰型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，阿帕替尼是否可延長(zhǎng)生存期，期待更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。