陳文杰 孫勇虎 劉永霞 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男，12歲。因“發(fā)現(xiàn)血象異常5年余，軀干及四肢皮疹1個月余”就診，曾于外院診斷為再生障礙性貧血,予環(huán)孢素治療后有效，好轉(zhuǎn)出院。皮膚科查體：雙肘伸側(cè)可見形狀不規(guī)則膚色隆起性斑塊(圖1a)，臀部及雙膝伸側(cè)、雙大腿屈側(cè)見散在大小不等圓形或類圓形膚色斑塊，邊緣較中央隆起，無紅腫破潰，質(zhì)中，皮溫不高，無觸痛(圖1b)。

皮膚組織病理(圖2)：(右肘部)表皮角化過度，棘層輕度增厚，真皮內(nèi)部分血管壁纖維蛋白樣變性，血管周圍較多中性粒細(xì)胞、少許淋巴細(xì)胞浸潤。實驗室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白75 g/L, 紅細(xì)胞計數(shù)2.23×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)3.09×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.08×109/L，血小板計數(shù)86×109/L，CRP 2.02 mg/L。貧血相關(guān)檢測：可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體0.67 mg/L，鐵蛋白408.6 ng/mL，結(jié)合珠蛋白2.10 g/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.62 g/L。骨髓穿刺(骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查報告)：M：骨髓增生活躍，?！眉t為0.58∶1。粒系增生減低，形態(tài)大致正常。紅系增生極度活躍，中晚幼紅細(xì)胞比例均明顯增高，形態(tài)大致正常。淋巴系增生明顯減低，其中幼稚淋巴細(xì)胞約占0.5%，淋巴細(xì)胞比例明顯減低，發(fā)現(xiàn)30個巨核細(xì)胞，血小板散在。免疫分型：紅細(xì)胞CD55、 CD59表達未見異常，白細(xì)胞CD55、CD59表達強度輕度下降。Coombs’試驗、生化、抗核抗體譜、凝血系列等均正常。

診斷：1、持久性隆起性紅斑；2、再生障礙性貧血。

治療：口服甲潑尼龍片12 mg，每日1次，治療后1個月，皮損變平，部分消退，可見色素沉著(圖3)。

1.2 文獻回顧 以“持久性隆起性紅斑”與“erythema elevatum diutinum”為關(guān)鍵詞，在知網(wǎng)和Pubmed搜索2000年至2022年1月持久性隆起性紅斑的病例報道，篩選了國內(nèi)33篇，國外96篇文獻。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 共137例患者，男72例，占52.6%，女65例，占47.4%；年齡最小5歲，最大85歲，平均50.71歲。

2.2 皮損臨床特征 該病好發(fā)部位為肢端與關(guān)節(jié)伸側(cè)，主要發(fā)病部位為手部82例，占59.9%；肘部63例，占46.0%；足部52例，占38.0%；膝部44例，占32.1%；下肢泛發(fā)35例，占25.5%；臀部27例，占19.7%；上肢泛發(fā)17例，占12.4%；另有少量病例于頭、頸、軀干等部位發(fā)病。對合并或不合并系統(tǒng)性疾病的EED患者，發(fā)現(xiàn)兩者之間在發(fā)病部位、皮疹的泛發(fā)程度、自覺癥狀等方面無明顯差異。

2.3 合并疾病 137例患者中單純表現(xiàn)為EED的患者83例，占60.6%，合并有其他疾病的54例，占39.4%，其中感染性疾病18例，占13.1%；血液系統(tǒng)疾病18例，占13.1%；自身免疫性疾病17例，占12.4%；血液系統(tǒng)腫瘤7例，占5.1%；其他系統(tǒng)腫瘤3例，占2.2%。見表1。

圖1 1a：肘部可見形狀不規(guī)則膚色隆起性斑塊；1b：臀部見散在大小不等圓形或類圓形膚色斑塊，邊緣較中央隆起

圖2 表皮角化過度，棘層輕度增厚，真皮內(nèi)部分血管壁纖維蛋白樣變性，血管周圍較多中性粒細(xì)胞、少許淋巴細(xì)胞浸潤(HE，2a：×40；2b：×400) 圖3 治療1個月后，皮損變平，部分消退，可見色素沉著

3 討論

持久性隆起性紅斑(EED)是一種罕見的皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎，常表現(xiàn)為紫紅色或紅棕色的丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，由Hutchinson[1]于1888年首次報道。EED的病因尚不明確，但被認(rèn)為與感染、血液病或自身免疫性疾病的循環(huán)免疫復(fù)合物在血管壁沉積有關(guān)，從而導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使血管壁受損[2]。因此，EED除皮膚表現(xiàn)外，常常報道合并多種疾病，既往報道包括HIV感染、肝炎病毒感染、鏈球菌感染、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)疾病和腫瘤等。

為了探討EED和系統(tǒng)性疾病的關(guān)聯(lián)，我們進行了系統(tǒng)的文獻回顧，發(fā)現(xiàn)39.4%的EED患者合并其他系統(tǒng)性疾病，其中副蛋白血癥的合并率最高。對合并或不合并系統(tǒng)性疾病的EED臨床特征進行了統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間在發(fā)病部位、皮疹的泛發(fā)程度、自覺癥狀等方面無明顯差異。

我們重點關(guān)注了EED合并血液系統(tǒng)腫瘤的情況，在診斷為非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、B細(xì)胞淋巴瘤的患者中[3-5]，EED的皮損都先于腫瘤出現(xiàn)，并且在早期大多被檢測出有單克隆丙種球蛋白。非霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤與另一例肺淋巴上皮瘤樣癌的患者，其EED的皮損與腫瘤的治療相平行，皮損隨著相對應(yīng)的腫瘤治療(放療、化療等)而消退。EED對全身抗腫瘤治療有反應(yīng)，而對局部治療沒有反應(yīng)，也表明EED是副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)，對潛在疾病的成功治療可能利于EED癥狀的消除[6]。另外，有12例(8.8%)EED患者合并有副蛋白血癥，其中IgA副蛋白血癥有9例。該指標(biāo)提示有可能發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤[7]，值得臨床醫(yī)生關(guān)注。而在多發(fā)性骨髓瘤的患者中，EED皮膚征象的出現(xiàn)往往預(yù)示著可能轉(zhuǎn)化為白血病、 “原始細(xì)胞危象”等相關(guān)的不良預(yù)后[4]。因此，臨床上需要及時監(jiān)測這類患者的血液學(xué)變化，免疫固定電泳也可以用于副蛋白血癥的初步診斷。

表1 137例患者合并疾病情況

本文報道的EED患者，合并有再生障礙性貧血，在國內(nèi)外系首例合并報道。目前對于EED的發(fā)病機制，多認(rèn)為是免疫復(fù)合物沉積在真皮血管壁，從而導(dǎo)致白細(xì)胞破碎性血管炎。既往曾有文獻報道10例EED患者中均出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞IgA ANCA陽性，提示EED的皮膚血管炎可能與IgA ANCA激活中性粒細(xì)胞有關(guān)[8,9]，即使血清IgA正常，也會出現(xiàn)IgA ANCA陽性的結(jié)果[10]。因此，可以認(rèn)為IgA ANCA與EED密切相關(guān)。在再生障礙性貧血患者中，也有報道一例患者合并有ANCA相關(guān)性血管炎[11]，免疫復(fù)合物在血管壁的沉積會導(dǎo)致發(fā)病。因此，我們推測再生障礙性貧血與后續(xù)EED發(fā)生存在共同的機制，但由于數(shù)據(jù)有限，尚需要有更多的證據(jù)支持。鑒于EED與血液系統(tǒng)疾病的強關(guān)聯(lián)性，以及EED在血液疾病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)往往預(yù)示著不良的預(yù)后，并且常規(guī)治療常無效或容易反復(fù)，對于此類患者應(yīng)該告知其相關(guān)風(fēng)險，及時關(guān)注系統(tǒng)疾病受累情況，警惕其進一步進展為血液系統(tǒng)腫瘤。