張 帆 呂 晨 孫勇虎 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

臨床資料患者，男，31歲。因“全身鱗屑性斑塊5年，加重2周”就診?；颊?年前無(wú)明顯誘因全身出現(xiàn)鱗屑性斑塊，被當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“尋常型銀屑病”，給予光療、藥浴、口服中藥等多種治療，有效，但仍反復(fù)發(fā)作?；颊哂?1個(gè)月前開(kāi)始按照標(biāo)準(zhǔn)劑量接受腫瘤壞死因子拮抗劑治療，效果佳，皮損基本消退。3個(gè)月前全身再次出現(xiàn)散在鱗屑性斑塊，給予甲氨蝶呤(15 mg,1次/周)聯(lián)合TNF-a拮抗劑治療，皮損仍未完全消退(圖1)。2周前，患者要求更換生物制劑，遂停用TNF-α拮抗劑及甲氨蝶呤，在等待生物制劑用藥前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果過(guò)程中，無(wú)明顯誘因原皮損加重，逐漸出現(xiàn)泛發(fā)全身的鱗屑性斑塊，伴輕度發(fā)熱。體格檢查：體溫37.1℃。皮膚科查體：全身泛發(fā)鱗屑性紅斑、斑塊，融合成片，上覆銀白色鱗屑，Aus-pitz征陽(yáng)性，BSA>70%，PASI：36.2分(圖2)。實(shí)驗(yàn)室檢查：患者生物制劑治療過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、TB-IGRA以及乙肝、丙肝、梅毒、艾滋等感染性抗體均未見(jiàn)異常。TNF-α拮抗劑停用前查免疫細(xì)胞因子：TNF-α 0.03 pg/mL(正常值≤16.5 pg/mL)、IFN-γ 0.06 pg/mL(正常值≤23.1 pg/mL)。診斷：紅皮病型銀屑病。治療：?jiǎn)我粦?yīng)用IL-17A拮抗劑治療(按藥物說(shuō)明書推薦用法用量進(jìn)行治療：每次300 mg，分別在第 0、1、2、3、4 周進(jìn)行皮下注射初始給藥，隨后維持該劑量每4周給藥一次)?；颊呓?jīng)IL-17A拮抗劑治療2周后效果明顯，皮損大部分消退(圖3)。目前已經(jīng)治療1個(gè)月余，仍在隨訪中。

圖1 患者停用TNF-α拮抗劑前，軀干四肢散在紅斑、斑片、覆白色鱗屑

圖2 停用TNF-α拮抗劑2周后，患者軀干和上肢彌漫性紅斑，融合成片，境界不清，上覆白色鱗屑，下肢散在紅斑、斑塊，表面白色厚鱗屑，皮損面積>70%

圖3 患者經(jīng)IL-17A拮抗劑治療2周后，原有紅斑基本消退，僅少許脫屑

討論生物制劑越來(lái)越多的應(yīng)用于銀屑病的治療，銀屑病患者的生活質(zhì)量得到了極大的改善[1，2]，但隨之而來(lái)的一系列問(wèn)題，如生物制劑的合理選擇、療效衰減、抗藥抗體或不良反應(yīng)等尚缺乏相關(guān)大規(guī)模臨床或機(jī)制研究。其中，銀屑病患者治療過(guò)程中不明原因的復(fù)發(fā)或加重是重要問(wèn)題之一。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了TNF-α拮抗劑可以誘發(fā)或加重原有的銀屑病皮損，這一現(xiàn)象也被稱為“反常銀屑病”[3-5]。關(guān)于TNF-α拮抗劑誘發(fā)銀屑病病例報(bào)道相對(duì)較多，在一篇TNF-α拮抗劑治療207例患者的綜述中，高達(dá)85%的患者都出現(xiàn)了新發(fā)銀屑病，其中男女比例大約為2∶1，平均發(fā)病年齡為44.9歲(13～79歲)。發(fā)病的潛伏期差異很大，平均10.5個(gè)月。其中，銀屑病皮損最常見(jiàn)類型是膿皰型(52%)，其次是斑塊型(49%)，點(diǎn)狀損害占19%[6]。既往關(guān)于原有銀屑病發(fā)生惡化的病例報(bào)道相對(duì)較少，Collamer等[6]回顧的207例患者中15%出現(xiàn)了原有銀屑病皮損惡化，最常涉及的藥物是依那西普(62%)，其次是英夫利昔單抗(23%)和阿達(dá)木單抗(15%)。M?ssner等[7]發(fā)表了5例患者在使用英夫利昔單抗治療斑塊型銀屑病期間或之后出現(xiàn)掌跖膿皰病，其中3例伴隨原有斑塊加重。Santos-Juanes等[8]報(bào)道了兩例中重度斑塊型銀屑病患者在依那西普治療期間出現(xiàn)了紅皮病，改用烏司奴單抗后皮損消退。本例患者在規(guī)律應(yīng)用TNF-α拮抗劑治療8個(gè)月后全身再次出現(xiàn)鱗屑性紅斑、斑塊，停用2周后皮損發(fā)展為紅皮病型。潛伏期和年齡都符合先前的研究。

患者在治療前未曾發(fā)生過(guò)紅皮病，無(wú)感染或創(chuàng)傷等環(huán)境因素的改變?；颊咴谧詈笠淮巫⑸銽NF-α拮抗劑時(shí)聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤15 mg每周一次。TNF-α拮抗劑治療效果不佳或發(fā)生惡化時(shí)，結(jié)合傳統(tǒng)療法可以改善病情[9]。雖有甲氨蝶呤治療銀屑病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間發(fā)生重癥藥物不良反應(yīng)的報(bào)道[10]，但本例患者在與TNF-α拮抗劑聯(lián)合治療2周內(nèi)未發(fā)生任何不適，因此不考慮聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤導(dǎo)致紅皮病的發(fā)生。我們分析，患者在TNF-α拮抗劑治療8個(gè)月后，治療反應(yīng)逐漸消失。并在突然停止TNF-α拮抗劑治療后出現(xiàn)了銀屑病的復(fù)發(fā)和加重。

生物制劑治療銀屑病復(fù)發(fā)或加重的原因可總結(jié)為炎癥因子水平的紊亂和抗藥抗體的產(chǎn)生。有研究認(rèn)為，漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞可能對(duì)銀屑病的復(fù)發(fā)或加重起一定作用。腫瘤壞死因子的阻斷可能允許漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ，從而使T細(xì)胞遷移到皮膚并發(fā)生銀屑病樣反應(yīng)[11]。另一種假設(shè)認(rèn)為，TNF-α被抑制后導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞17(Th17)的增強(qiáng)和Treg細(xì)胞下調(diào)，隨后Th17細(xì)胞因子IL-22的產(chǎn)生增加，IL-22作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，形成促炎循環(huán)[12]。抗TNF-α拮抗劑抗體的產(chǎn)生被認(rèn)為是產(chǎn)生耐藥的原因。Svenson等[13]在接受英夫利昔單抗治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)現(xiàn)了特異性的抗英夫利昔單抗抗體，并監(jiān)測(cè)到與英夫利昔單抗的結(jié)合。本例患者治療過(guò)程中臨床反應(yīng)逐漸消失，可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗體有關(guān)，由于價(jià)格昂貴，我們未曾對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)。給予IL-17A拮抗劑后患者病情得到迅速控制，且患者血清中TNF-α以及IFN-γ在皮損加重時(shí)處于較低濃度，我們推測(cè)短暫停藥后誘發(fā)紅皮病現(xiàn)象可能與體內(nèi)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生增加有關(guān)。

對(duì)于TNF-α拮抗劑引起的銀屑病的處理，Collamer等[6]建議在病變超過(guò)5%的體表面積時(shí)，停止抗腫瘤壞死因子治療，并使用皮質(zhì)類固醇和維生素D類似物進(jìn)行局部治療。如果在2～3周內(nèi)沒(méi)有明顯緩解，應(yīng)考慮加用光療和甲氨蝶呤等全身治療。Navarro等[14]建議收集患者詳細(xì)病史，實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理等，以排除其他皮膚病和類似銀屑病的皮疹，并提及對(duì)于嚴(yán)重類型如紅皮病型銀屑病，直接選擇替代治療，更換生物制劑的種類。

本例患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑規(guī)律治療8個(gè)月后，病情出現(xiàn)反復(fù)，逐漸加重，在短暫停用TNF-α拮抗劑后出現(xiàn)紅皮病。盡管生物制劑的安全性和有效率比傳統(tǒng)藥物高得多，但仍有耐藥或病情加重的情況出現(xiàn)，應(yīng)對(duì)接受生物制劑治療的銀屑病患者密切隨訪，指導(dǎo)其治療。