王 林 陸雅婷 惠燦燦 何健樂 袁金金 鄧大同

甘草是中醫(yī)中使用頻率最高的中藥，在方劑中應(yīng)用極為廣泛，也在西醫(yī)藥理中發(fā)揮重要作用[1]。甘草的主要成分甘草酸在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療支氣管炎、肝炎、胃潰瘍、艾滋病、皮膚病等疾病，其不良反應(yīng)以“假性醛固酮增多癥”所表現(xiàn)出來(lái)的高血壓、低血鉀、浮腫和水腫最為多見[2]。吲達(dá)帕胺作為治療高血壓的一線藥物，降壓效果可靠，服用方便，不良反應(yīng)少，且降壓平穩(wěn)，為輕、中度高血壓比較理想的藥物。臨床實(shí)踐表明，長(zhǎng)期或過量服用吲達(dá)帕胺，可能會(huì)引發(fā)低鉀血癥[3]，且在治療高齡患者時(shí),低鉀血癥的發(fā)生率較高[4]。甘草與吲達(dá)帕胺均可導(dǎo)致低鉀血癥，兩者聯(lián)用更易引起[5]。目前相關(guān)病例報(bào)道較少。本文介紹1例因長(zhǎng)期服用甘草片和吲達(dá)帕胺致嚴(yán)重低鉀血癥的患者，并通過相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其發(fā)病機(jī)制加以復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者，男，82歲，以“雙下肢無(wú)力4天”于2021年4月5日入院。4天前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為低鉀血癥，查血鉀1.79 mmol/L，予補(bǔ)鉀治療后復(fù)查血鉀2.11 mmol/L，雙下肢無(wú)力癥狀未明顯好轉(zhuǎn)，2021年4月5日入我院急診門診：電解質(zhì)提示血鉀2.42 mmol/L、血鈉132.0 mmol/L、血氯92.2 mmol/L，肝功能提示AST 280U/L、ALT 86 U/L，肌酶提示肌酸激酶9914 U/L、肌酸激酶同工酶194 U/L，急診治療后轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科。既往有慢性腸炎病史30余年，服用瀉立停；慢性支氣管炎病史多年，口服甘草片化痰；高血壓病史7年余，口服吲達(dá)帕胺（2.5 mg）1片/d，后自行改為3片/d，血壓控制不詳。入院查體：血壓148/71 mmHg；精神欠佳；雙下肢肌力下降，均為3級(jí)；心、肺及腹部查體未見明顯異常。

1.2 生化檢查結(jié)果 4月6日腦鈉肽528 pg/mL；尿隱血3+、尿葡萄糖3+；腎酸化功能正常；8am皮質(zhì)醇、ACTH正常；尿香草苦杏仁酸測(cè)定陰性；空腹血糖5.34 mmol/L。4月7日糖基化血紅蛋白5.30%。4月8日腎素-血管緊張素-醛固酮臥立位未見明顯異常。腫瘤標(biāo)記物、性激素六項(xiàng)、糞便常規(guī)及隱血、ANCA未見明顯異常。其余結(jié)果見表1、表2。

表1 生化檢查情況分析

表2 生化檢查情況分析

1.3 影像學(xué)檢查 心電圖未見明顯異常；胸部CT提示雙肺肺炎；腹部超聲提示膽囊結(jié)石與雙腎動(dòng)脈硬化；腎上腺CT平掃+增強(qiáng)提示右腎上腺結(jié)合部結(jié)節(jié)狀增粗。

1.4 診斷情況 該患者診斷為低鉀血癥、橫紋肌溶解癥、高血壓?。?級(jí)很高危）、慢性腸炎、慢性支氣管炎、肺部感染、膽囊結(jié)石、雙腎動(dòng)脈硬化。低鉀血癥病因分析：患者平日飲食正常，無(wú)攝入鉀不足，無(wú)嘔吐、腹瀉，排除胃腸失鉀；血ACTH及皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值正常，無(wú)滿月臉、水牛背等表現(xiàn)，暫排除庫(kù)欣綜合征；腎酸化功能、風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)正常，排除代謝性酸中毒引起的低鉀；4月12日血鉀正常后，行腎素-血管緊張素-醛固酮水平檢測(cè)，臥立位水平正常，節(jié)律存在，ARR比值（血醛固酮濃度/腎素濃度）為27.71（參考范圍0-38），故不考慮原發(fā)性醛固酮增多癥；長(zhǎng)期服用甘草與吲達(dá)帕胺，且自行加大吲達(dá)帕胺服用量，考慮為藥物引起的低鉀血癥。

1.5 治療方法 針對(duì)患者低鉀血癥進(jìn)行治療，停用甘草片與吲達(dá)帕胺片，根據(jù)患者的血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果于4月9日使用纈沙坦（80 mg/次,1次/d）降壓，同時(shí)給予靜脈和口服補(bǔ)鉀，4月5日靜脈滴注氯化鉀4.5 g，口服氯化鉀緩釋片（0.5 g/次）3次；4月6日靜脈滴注氯化鉀3.0g，口服氯化鉀緩釋片（1 g/次）3次，口服10%氯化鉀溶液（20 mL/次）2次；4月7日靜脈滴注氯化鉀1.5 g，口服10%氯化鉀溶液（10 mL/次）3次；4月8日-12日口服10%氯化鉀溶液（20 mL/次）3次/d；4月13日血鉀、心肌酶逐漸恢復(fù)至參考范圍，查24 h尿電解質(zhì)、24 h尿生化正常，雙下肢肌力尚可，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服氯化鉀緩釋片（0.5 g/次）3次/d，1周后門診復(fù)查血鉀及心肌酶譜均在參考范圍內(nèi)。

2 討 論

老年藥源性低鉀血癥易被誤診及忽略，導(dǎo)致遺誤[6]。既往關(guān)于甘草導(dǎo)致低鉀血癥的病例，國(guó)內(nèi)外屢有報(bào)道[7-8]，甘草酸在體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸酶水解為葡萄糖醛酸和甘草次酸，發(fā)揮藥理作用，其導(dǎo)致低鉀血癥的機(jī)制：甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)酮相似，可模擬醛固酮發(fā)揮腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣作用，促進(jìn)鈉的重吸收和鉀的排泄[9]；甘草次酸能抑制11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)活性，阻止氫化可的松轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的11位氧化代謝產(chǎn)物，從而增加血中氫化可的松的水平，而氫化可的松與醛固酮的作用類似，可與腎臟內(nèi)的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣的作用，影響水鹽代謝[10]。

國(guó)外曾有報(bào)道[11]，甘草藥物更易在高血壓和鹽敏感個(gè)體中引起血壓增高，因?yàn)檫@些人群體內(nèi)存在對(duì)甘草次酸和甘草酸抑制更為敏感的11β-HSD，可能因食用甘草而發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于老人、女性等使用少量甘草會(huì)產(chǎn)生高血壓、低血鉀，主要因?yàn)楦什葜虚g產(chǎn)物3-單葡萄糖醛酸-甘草次酸（3MGA）在敏感者體內(nèi)水平升高,尤其是肝臟功能代謝能力下降人群[12]，而3MGA能進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞抑制2型11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-HSD2），造成假性醛固酮增多癥?；颊?2歲，高血壓病史7年，屬于甘草藥物不良反應(yīng)的敏感人群。

吲達(dá)帕胺使用后引起血電解質(zhì)紊亂，臨床上也有較多報(bào)道[13-15]，吲達(dá)帕胺在腎臟的作用部位與氫氯噻嗪相似，作用于腎集合管，影響鈉鉀離子交換，并增加腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鉀離子的分泌，從而鉀離子排除增加；同時(shí)吲達(dá)帕胺對(duì)碳酸酐酶還有輕度抑制作用，使近曲小管氯化鈉和碳酸氫根離子的排泄增加。氯化鈉增加會(huì)增強(qiáng)遠(yuǎn)端腎單位的鈉鉀交換，使鉀的絕對(duì)分泌量增加；增多的碳酸氫根離子同樣會(huì)促進(jìn)鉀離子分泌。最終導(dǎo)致尿中排出的鉀離子增加，血中鉀離子降低，造成低鉀血癥。吲達(dá)帕胺的一般口服劑量為一日1次，每次1.25～2.5 mg。較大劑量服用吲達(dá)帕胺（一日1次5 mg）時(shí)，降壓效果無(wú)明顯增強(qiáng)而低鉀血癥發(fā)生率增高[16]。患者平素口服吲達(dá)帕胺（2.5 mg）1片/d，后自行改為3片/d，小劑量的吲達(dá)帕胺幾乎沒有利尿作用，大劑量才有利尿作用，如若是短期服用，一般不會(huì)導(dǎo)致低血鉀癥的發(fā)生[4]，但該患者高齡代謝功能退化，且長(zhǎng)期大量服用，藥物儲(chǔ)積在體內(nèi)，使其利尿作用加強(qiáng)，排K+增多，出現(xiàn)低鉀現(xiàn)象。

一項(xiàng)對(duì)360例患者聯(lián)用甘草和其他藥物（抗高血壓藥物、抗糖尿病藥物等）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者的低鉀血癥可以由甘草和其他藥物的相互作用產(chǎn)生，可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂和腎功能異常[17]。本病例報(bào)道的患者因聯(lián)用甘草片與吲達(dá)帕胺，增加了低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，這提示對(duì)于那些聯(lián)用甘草和西藥的老年人，要重視定期隨訪血電解質(zhì)。

綜上所述，臨床醫(yī)師在聯(lián)用甘草和吲達(dá)帕胺的過程中，特別是對(duì)于高齡及長(zhǎng)療程用藥的患者，應(yīng)密切關(guān)注患者血鉀水平，避免發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。