張鵬

國家藥典委員會

何軼

國家藥典委員會

楊昭鵬*

國家藥典委員會

藥品標(biāo)準(zhǔn)是保證藥品安全、有效的重要手段。作為主要依托人用經(jīng)驗(yàn)積累而成的由中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中藥，其標(biāo)準(zhǔn)體系亦隨著認(rèn)識的深入而不斷發(fā)展完善。然而由于中藥自身的復(fù)雜性，以及受限于中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，制定最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹兴帢?biāo)準(zhǔn)任重而道遠(yuǎn)。以下從標(biāo)準(zhǔn)分類、發(fā)展歷史、面臨的挑戰(zhàn)與發(fā)展方向4 個(gè)方面介紹標(biāo)準(zhǔn)體系情況，以期加強(qiáng)認(rèn)識，促進(jìn)共識。

1 中藥標(biāo)準(zhǔn)分類

按標(biāo)準(zhǔn)制定的主體[1]，中藥標(biāo)準(zhǔn)可分為國際標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等（表1）。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)和局頒標(biāo)準(zhǔn)。

表1 中藥標(biāo)準(zhǔn)分類

按照標(biāo)準(zhǔn)化對象的基本屬性，中藥標(biāo)準(zhǔn)大多屬于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)涉及直接或間接引用的工藝標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等，共同用于規(guī)定中藥的質(zhì)量要求。如《中國藥典》凡例第三條規(guī)定“藥品標(biāo)準(zhǔn)由品種正文及其引用的凡例、通用技術(shù)要求共同構(gòu)成”。

新修訂《藥品管理法》規(guī)定藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，這是對標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)制性實(shí)施的法律規(guī)定，也突出了藥品在保障人體健康方面的特殊性。

2 中藥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷史

從古至今，中藥材臨床用藥品種數(shù)逐漸增多，分類能力不斷增強(qiáng)（表2）。作為中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系重要組成部分的《中國藥典》，歷經(jīng)十一版的修訂完善，質(zhì)量控制手段不斷增強(qiáng)，標(biāo)準(zhǔn)體系逐漸完善，藥品安全性、有效性保障能力顯著提高。

表2 中藥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷史[2]

3 中藥標(biāo)準(zhǔn)面臨的挑戰(zhàn)

藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是藥品標(biāo)準(zhǔn)研究的核心內(nèi)容之一，然而大部分中藥材品種并非工業(yè)化設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，古今質(zhì)量可能存在差異，受品種、種質(zhì)、產(chǎn)地、生境、年限、采收等各種因素影響[4]，導(dǎo)致中藥材品質(zhì)無法穩(wěn)定、均一。與此同時(shí)，在“最嚴(yán)格的監(jiān)管”形勢下，“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”要求客觀明確的判定原則，項(xiàng)目設(shè)置與尺度均應(yīng)科學(xué)合理。而部分中藥標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容形成時(shí)間較早，現(xiàn)今市場主流商品與標(biāo)準(zhǔn)研究所依托樣品有本質(zhì)差異，加之部分標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主觀性較強(qiáng)（如“性狀”項(xiàng)、“顯微鑒別”項(xiàng)等，是基于整體觀念作為整體項(xiàng)目用于中藥的真?zhèn)舞b定，而并非對受試樣品所有局部每一細(xì)節(jié)特征的死板規(guī)定），導(dǎo)致檢驗(yàn)判定難題的產(chǎn)生。

3.1 中藥自身復(fù)雜性，基礎(chǔ)研究薄弱

來源項(xiàng)目是中藥標(biāo)準(zhǔn)的根本。中藥材來源復(fù)雜，有直接來自植物、動物或礦物的不同部位（植物、動物）或“品位”（礦物），有來自這些原料經(jīng)不同方式方法的加工品?？傊?，許多中藥材帶有農(nóng)副產(chǎn)品屬性，包括食品、化工產(chǎn)品等。

其中，古代中藥材基原較混亂，如今雖然標(biāo)準(zhǔn)中有明確列出，但實(shí)際藥物來源仍較標(biāo)準(zhǔn)中列出的復(fù)雜。近幾十年中草藥品種相關(guān)專著，如《全國中草藥匯編》《中華本草》《中藥大辭典》《新編中藥志》《常用中藥材品種整理和質(zhì)量研究》等，都從現(xiàn)今分類學(xué)的角度對實(shí)際來源進(jìn)行了整理，同時(shí)植物、動物、礦物分類學(xué)相關(guān)品種研究也處于發(fā)展變化過程中。僅以柴胡為例，《中國藥典》1977年版規(guī)定柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinenseDC.、狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifoliumWilld.或同屬數(shù)種植物的干燥根，并于“注意”項(xiàng)說明“大葉柴胡Bupleurum longiradiatumTurcz. 的干燥根，表面密生環(huán)節(jié)，有毒，不可當(dāng)柴胡用”；《中國藥典》2020年版僅收載柴胡Bupleurum chinenseDC.、狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifoliumWilld.2 種基原?！吨腥A本草》柴胡項(xiàng)下附注列出不同地區(qū)作柴胡入藥者5 種和其他以根入藥的同屬植物14 種。

從中藥標(biāo)準(zhǔn)的角度來看，許多未被收載的其他基原的藥物在藥用歷史、資源供應(yīng)、質(zhì)量分析等方面研究不足，尚不能考慮列入；而若以具體標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目判定，則許多相關(guān)商品又能符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，導(dǎo)致部分非正品中藥材在市場上大量流通。

3.2 中藥標(biāo)準(zhǔn)化理念的發(fā)展變化

在不同歷史階段，由于中藥材的用藥情況、研究深度、質(zhì)控要求不同，標(biāo)準(zhǔn)理念不斷發(fā)展。《中國藥典》1977年版一部收載中草藥（包括少數(shù)民族藥）、中草藥提取物、植物油脂以及單味藥制劑等882 種，數(shù)目較多[5]。但由于基礎(chǔ)研究相對薄弱，不少標(biāo)準(zhǔn)水平較低。近十幾年來，為了體現(xiàn)對野生資源保護(hù)與中藥可持續(xù)發(fā)展的理念，《中國藥典》不再收載瀕危野生藥材，中藥材品種數(shù)目保持相對穩(wěn)定。

《中國藥典》2020年版品種收載以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向，與其他國家藥品標(biāo)準(zhǔn)比較而言，其標(biāo)準(zhǔn)體系由于定期的修訂更新完善，導(dǎo)向作用更加顯著。近幾版《中國藥典》在不斷擴(kuò)大成熟分析技術(shù)應(yīng)用的同時(shí)，也在考慮標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性與適用性[6]；在保障藥品安全底線的同時(shí)，又充分關(guān)注臨床用藥的可及性。對于項(xiàng)目的增減、指標(biāo)的調(diào)整，都要求標(biāo)準(zhǔn)理念的指導(dǎo)，以期制定最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。

與此同時(shí)，受各種相關(guān)因素的影響，中藥材的整體品質(zhì)也處于變化過程中，從而導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)制修訂難題，如何兼顧品質(zhì)保障與用藥需求，需要整個(gè)行業(yè)形成共識。

3.3 標(biāo)準(zhǔn)形成機(jī)制的探索

藥品標(biāo)準(zhǔn)體系是為藥品監(jiān)管服務(wù)的，需要與監(jiān)管形勢、監(jiān)管政策相適應(yīng)。近幾年陸續(xù)公示的全國中藥飲片炮制規(guī)范草案，以及已正式頒布的中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)[7]等，也是為了滿足當(dāng)前階段產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要與監(jiān)管需求。

中藥行業(yè)有其自身的特殊性。一方面，中藥品類眾多，各地產(chǎn)出不同，生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)小、散、亂。另一方面，中藥材與其他經(jīng)發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)、驗(yàn)證的新藥不同，其大多屬于天然產(chǎn)物，作為藥用是經(jīng)長期臨床實(shí)踐驗(yàn)證的結(jié)果。而若從“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的角度出發(fā)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥材產(chǎn)地區(qū)劃、品種選育、種養(yǎng)技術(shù)、采收加工等各方面都將得到長足發(fā)展，中藥材的生產(chǎn)將更具“藥性”。這些都會對中藥標(biāo)準(zhǔn)的制修訂帶來新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

研究中藥標(biāo)準(zhǔn)形成機(jī)制，了解標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展過程中各階段歷史條件，有助于客觀評判，在先進(jìn)理念的引導(dǎo)下，加強(qiáng)針對性的基礎(chǔ)性研究工作，統(tǒng)籌硬件（單位、人員）與軟件（質(zhì)量管理體系）建設(shè)，制定最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，滿足現(xiàn)階段的監(jiān)管需求。

4 中藥標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展方向

2019年10 月，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》印發(fā)；習(xí)近平總書記也對中醫(yī)藥工作作出重要指示，強(qiáng)調(diào)“傳承精華、守正創(chuàng)新”。在中藥方面，遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，貫徹“守正”之“正”即指實(shí)質(zhì)、質(zhì)量，這也是中藥標(biāo)準(zhǔn)的首要功能；遵從中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，“創(chuàng)新”之“新”主要指新形式（種養(yǎng)殖模式、加工方式方法），采用新技術(shù)，創(chuàng)造新理論，闡釋新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新用途。

4.1 挖掘中藥人用經(jīng)驗(yàn)

神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒。中藥的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展是長期大量臨床經(jīng)驗(yàn)積累的產(chǎn)物，在品質(zhì)評價(jià)方面也形成了許多寶貴的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究，可以依照藥品監(jiān)督管理法規(guī)相關(guān)規(guī)定轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容。

藥品標(biāo)準(zhǔn)的核心是對藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的標(biāo)的，確保劑量水平與存在形式，以期發(fā)揮既定的療效。由于大部分中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，且中藥藥效涉及多層次、多維度，還與配伍相關(guān)，因此當(dāng)前階段中藥標(biāo)準(zhǔn)的核心仍是對真?zhèn)翁卣鞯囊?guī)定，基于多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行整體質(zhì)量控制，這也與中醫(yī)藥整體觀念相契合?，F(xiàn)階段中藥標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)項(xiàng)目設(shè)置的意義如表3 所示。

表3 中藥標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)項(xiàng)目設(shè)置的意義

4.2 滿足臨床需要與監(jiān)管需求

標(biāo)準(zhǔn)體系發(fā)展過程中必然會遇到阻力，新的標(biāo)準(zhǔn)頒布實(shí)施后存在一定的“陣痛期”，建立健全標(biāo)準(zhǔn)升遷機(jī)制，加快反饋信息處理效率，及時(shí)將輸入信息轉(zhuǎn)換為輸出信息，有利于維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威。在配套宣傳、試行執(zhí)行階段，及時(shí)處理行業(yè)各方對標(biāo)準(zhǔn)的意見與建議，配合相關(guān)監(jiān)督管理部門、藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)等對標(biāo)準(zhǔn)問題進(jìn)行研議，提供標(biāo)準(zhǔn)釋義與判定指導(dǎo)，是中藥標(biāo)準(zhǔn)化工作的重要內(nèi)容。

同時(shí)，將各地廣泛認(rèn)可的傳統(tǒng)特色技藝納入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂的考量范圍，從而獲取更大范圍的經(jīng)濟(jì)效益與最佳秩序，如部分省級藥監(jiān)局正在試點(diǎn)研究的中藥材產(chǎn)地一體化加工等。藥品監(jiān)管是一把雙刃劍，太松則亂，太嚴(yán)則市場失去活力，這也體現(xiàn)在最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)在項(xiàng)目設(shè)置、閾值設(shè)定方面的不斷探索實(shí)踐，以及在標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行層面共識的不斷深入與協(xié)調(diào)統(tǒng)一。在保證質(zhì)量的前提下，包容形式的多樣化，盡量滿足多元化的臨床用藥需求。

4.3 加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化工作的科普宣傳

中藥的研究應(yīng)用具有廣泛的群眾基礎(chǔ)，但在地域差異、研究方向、專業(yè)能力等方面有差異，若加以正確引導(dǎo)，將大大有利于中醫(yī)藥這一寶庫的發(fā)掘與提高工作。在標(biāo)準(zhǔn)化專業(yè)研究的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)科普宣傳工作，介紹標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷史，加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)理念層面的溝通理解，促進(jìn)共同發(fā)展。