彭信心，許李智，張佳儀，景彥博，田松林，吳穎涵，曹潤禹，張俊龍

1北京分子科學(xué)國家研究中心,北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京 100871

2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，北京 100191

1 引言

金屬及其化合物在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用已有幾千年的歷史，在現(xiàn)今醫(yī)藥領(lǐng)域中占據(jù)著不可忽視的地位[1]。與傳統(tǒng)有機(jī)小分子藥物相比，金屬藥物有著更豐富的光、電、磁和放射化學(xué)性質(zhì)，有望被開發(fā)為多功能診療試劑[2]。此外，其中心金屬獨(dú)特的配位化學(xué)性質(zhì)，有望打破有機(jī)小分子藥物的“鎖鑰原理”，并以多種作用方式達(dá)到疾病治療的目的[3]。目前，多種金屬藥物在臨床診斷和治療中得到了廣泛的應(yīng)用，如金屬釓(Gd)配合物作為磁共振成像(MRI)造影劑用于診斷各臟器病變[4]；順鉑(cisplatin)作為臨床抗癌藥物，具有廣譜的抗癌活性[5]；準(zhǔn)金屬藥物三氧化二砷(As2O3)近來被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)[6]；鉍(Bi)劑藥物在治療幽門螺桿菌(H.pylori)引起的急慢性胃炎和胃潰瘍中表現(xiàn)出色[7]。然而，目前臨床使用的金屬藥物中也存在一定的安全隱患，如：順鉑在臨床使用中表現(xiàn)出一定的腎毒性[8]、耳毒性[9]、神經(jīng)毒性[10]和消化道毒性[11]；而Gd造影劑則容易引起腎功能衰竭患者產(chǎn)生腎源性系統(tǒng)纖維化(NSF)。所以，開發(fā)適應(yīng)癥廣、特異性好、副作用小的新型金屬藥物勢在必行。

鎵(Ga)位于元素周期表中的第四周期第IIIA族，在化合物中通常以+3價穩(wěn)定存在，下文中以Ga(III)代表三價鎵化合物。Ga(III)化合物在臨床上有著廣泛的應(yīng)用[1,12]：放射性同位素67Ga在衰變過程中捕獲電子釋放γ射線，用于臨床淋巴瘤的分期診斷[13]；68Ga則能釋放正電子，用于臨床正電子斷層掃描成像造影劑[14]；硝酸鎵(Ga(NO3)3)更是被用于臨床腫瘤相關(guān)的高血鈣癥的治療[15]。在治療過程中，并未報道有明顯的毒副作用。因此，Ga(III)化合物作為診療藥物的開發(fā)具有重大應(yīng)用前景。本文從化學(xué)原理出發(fā)，對Ga(III)在抗癌和抗菌方面的相關(guān)研究進(jìn)行了簡要總結(jié)，并對未來Ga(III)基藥物的開發(fā)進(jìn)行了展望。

2 Ga(III)的化學(xué)

表1 Ga3+和Fe3+化學(xué)性質(zhì)對比

3 Ga(III)用于腫瘤成像：68Ga(III)用于正電子發(fā)射斷層掃描成像(PET)

正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像，即PET，是目前廣泛應(yīng)用于腫瘤診斷的顯像技術(shù)。臨床上，以18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG，圖1)為顯影劑的PET顯像技術(shù)在淋巴瘤診斷上具有高靈敏度和高精確度被廣泛應(yīng)用[17]。而68Ga(III)由于具有較短的半衰期(68 min)和較高的正電子衰變率(89%)從而被用作PET成像試劑。近年來，在68Ga(III)-DOTA的基礎(chǔ)上衍生出連有各種靶向小分子或靶向肽而設(shè)計出的不同功能的新型PET顯影劑(圖1)正在研發(fā)，并走向應(yīng)用。

圖1 18F-FDG和68Ga-DOTA衍生物的結(jié)構(gòu)

傳統(tǒng)PET顯影劑18F-FDG會在高葡萄糖消耗的組織中大量積聚，由于惡性腫瘤生長活躍、代謝旺盛，對葡萄糖呈現(xiàn)高攝取，因此用18F-FDG作為顯影劑可以進(jìn)行腫瘤的顯像。但也由于18F-FDG依賴于葡萄糖的作用機(jī)理，使得18F-FDG PET檢查對患者血糖水平的控制要求很嚴(yán)格。且腦部組織代謝也比較活躍，對葡萄糖的攝取高，因此18F-FDG在腦組織本底高，難以對腦部腫瘤進(jìn)行顯像。而圍繞68Ga(III)研發(fā)的新型顯影劑68Ga(III)-FAPIs以成纖維細(xì)胞激活蛋白(FAP)為靶點(diǎn)，選擇性地靶向FAP陽性的組織?；谶@種靶向性作用原理的68Ga-FAPIs顯影劑相對于18F-FDG具有本底低的優(yōu)勢，因此也擁有著更高的檢出率(圖2)[18]。

圖2 在9天內(nèi)對6名患者(6個不同的腫瘤實(shí)體)進(jìn)行18F-FDG PET和68Ga FAPI PET顯像的個體內(nèi)比較

此外，18F-FDG在前列腺癌診斷中的應(yīng)用有局限性，相比之下，另一種新型顯影劑68Ga(III)-PSMA-11在前列腺癌顯像方面有著顯著優(yōu)勢。前列腺特異性膜抗原(PSMA)在前列腺癌細(xì)胞表面高表達(dá)，靶向PSMA的放射性藥物可以與PSMA結(jié)合并在前列腺癌細(xì)胞中積累。因此68Ga(III)-PSMA-11可以應(yīng)用于前列腺癌早期診斷、術(shù)前分期等[20]。支氣管肺類癌(Broncho-pulmonary carcinoids)細(xì)胞表面高表達(dá)生長抑素受體，因此68Ga(III)-DOTATOC、68Ga(III)-DOTATE等用68Ga標(biāo)記生長抑素類似物的藥物成為了診斷支氣管肺類癌的有效工具，其診斷性能優(yōu)于18F-FDG。特別地，與18F-FDG相比，68Ga(III)-DOTATOC在典型類癌的診斷中表現(xiàn)最佳，而18F-FDG在非典型類癌的診斷中表現(xiàn)較好[21]。

4 Ga(III)的抗癌作用

1931年，Levaditi等[22]發(fā)現(xiàn)酒石酸鎵可能對患梅毒的兔子和被伊氏錐蟲感染的小鼠有治療作用，從這時起人們便意識到Ga(III)可能有藥用價值。之后，科研人員發(fā)現(xiàn)Ga(III)的放射性同位素67Ga(III)可以在腫瘤部位聚集，并發(fā)生衰變放出γ射線，67Ga(III)顯像技術(shù)開始被應(yīng)用于癌癥診斷，以非放射性Ga(III)的腫瘤治療作用為核心的藥物研發(fā)也不斷發(fā)展。

4.1 Ga(NO3)3及其抗癌機(jī)制

硝酸鎵(Ga(NO3)3)是第一個獲批進(jìn)入臨床使用的Ga(III)的化合物，最初被用于治療癌癥誘發(fā)的血鈣過高。同時實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明，Ga(NO3)3對膀胱癌和非霍奇金淋巴瘤也有一定的治療作用。相比于傳統(tǒng)的化療藥物，Ga(NO3)3不會抑制骨髓的造血作用，患者用藥后仍可以正常產(chǎn)生白細(xì)胞和血小板，副作用相對較小[23]。

Ga(NO3)3的抗癌機(jī)制研究由來已久。由于硝酸根離子的弱配位性，Ga(NO3)3在體液環(huán)境中被認(rèn)為完全電離。電離出的Ga3+發(fā)生水解，與磷酸根結(jié)合或與其他生物分子相結(jié)合，因此Ga(NO3)3的藥效主要來自于游離Ga3+及其衍生物種?？紤]到與Fe3+的相似性，Ga3+在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞攝取等一系列行為與鐵相關(guān)蛋白有關(guān)。

4.1.1 Ga(III)的轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞攝取

人體內(nèi)的轉(zhuǎn)鐵蛋白約有30%與Fe3+結(jié)合，仍有70%左右游離在內(nèi)環(huán)境中[23]。這為Ga3+與內(nèi)源轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合提供了條件。由于Ga3+與Fe3+在原子半徑、電荷量和配位方式上都很相近，早先認(rèn)為，Ga3+與Fe3+共用一條依賴轉(zhuǎn)鐵蛋白進(jìn)入胞內(nèi)的途徑。

轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種大小約為79 kD的雙葉蛋白，兩個葉中分別有一個Fe3+的結(jié)合位點(diǎn)。這一結(jié)合位點(diǎn)高度保守，是由兩個酪氨酸殘基，一個組氨酸殘基、一個天冬氨酸殘基和兩個生物體內(nèi)的碳酸根離子(或碳酸氫根離子)構(gòu)成的變形八面體。結(jié)合了鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白與細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)結(jié)合，經(jīng)受體介導(dǎo)的胞吞過程進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[24]。

Fe3+運(yùn)輸過程中，胞吞產(chǎn)生的囊泡會與細(xì)胞內(nèi)的酸性核內(nèi)體(endosome)融合。隨著pH的降低，F(xiàn)e3+從轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵結(jié)合位點(diǎn)中釋放出來[25]，被鐵還原酶還原成亞Fe3+后，經(jīng)二價金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Divalent Metal Transporter 1，DMT1)運(yùn)送出內(nèi)體。Ga3+與Fe3+主要的不同在于Ga3+具有氧化還原惰性。這一區(qū)別使得Ga3+在體內(nèi)不能被還原，也就不能由DMT1運(yùn)出內(nèi)體。需要更多的實(shí)驗(yàn)來闡明Ga在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸途徑。對肝癌模型鼠的一些研究顯示，代謝旺盛的癌細(xì)胞中存在著一種大小約為45 kD的Ga(III)結(jié)合蛋白[26]。由此猜測Ga3+進(jìn)入細(xì)胞后的囊泡很可能被溶酶體處理，從大小為79 kD的轉(zhuǎn)鐵蛋白上脫離，與細(xì)胞內(nèi)的其他蛋白結(jié)合。Harris和Sephton[27]的實(shí)驗(yàn)表明，向體外培養(yǎng)的小鼠骨髓瘤細(xì)胞中添加外源轉(zhuǎn)鐵蛋白能促進(jìn)其Ga(III)攝取。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體單克隆抗體實(shí)驗(yàn)也表明阻斷轉(zhuǎn)鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)合后，細(xì)胞的Ga(III)攝取量減少[28]。由于癌細(xì)胞對鐵需求旺盛，在癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的基因高度表達(dá)[29,30]。這一途徑在癌細(xì)胞吸收Ga3+的過程中起主要作用。

4.1.2 抑制核糖核苷酸還原酶(RR)

大部分高校醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)對全面預(yù)算管理工作缺乏必要的認(rèn)識，認(rèn)為編制預(yù)算的目的和需求主要是申請經(jīng)費(fèi)和完成學(xué)校上級部門布置的預(yù)算任務(wù)，沒有認(rèn)識到預(yù)算是一種管理的手段。預(yù)算工作基本是醫(yī)院財務(wù)科室根據(jù)學(xué)校上級部門的要求編制來年的預(yù)算上報，學(xué)校上級部門下達(dá)預(yù)算撥款額度后，年末根據(jù)財務(wù)核算結(jié)果進(jìn)行對比分析。

核糖核苷酸還原酶(RR)是一種異二聚體，包含M1和M2兩個亞單位。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入S期時，M2亞單位的表達(dá)增加。此亞單位包含雙核鐵中心和酪氨酸自由基，這兩種自由基對其活性都至關(guān)重要。細(xì)胞增殖需要穩(wěn)定的鐵供應(yīng)，以維持新合成的M2亞單位的活性。

Chitambar[23]指出，Ga(NO3)3通過兩種不同的途徑影響核糖核苷酸還原酶的活性。一方面Ga3+作為Fe3+的競爭性抑制劑，抑制細(xì)胞鐵攝取同時占據(jù)核酸還原酶的活性中心，從而抑制核酸還原酶的活性。與Ga(III)結(jié)合的轉(zhuǎn)鐵蛋白共同培養(yǎng)6-24 h的人類HL60白血病細(xì)胞在EPR光譜上顯示核糖核苷酸還原酶M2亞基中的酪氨酸自由基信號減弱，伴隨著脫氧核糖核苷三磷酸(dNTP)池的減少[37]。這與M2亞基活性的喪失是一致的。通過向細(xì)胞裂解液中添加硫酸亞鐵銨，該信號在10 min內(nèi)恢復(fù)至正常水平。此研究表明，核糖核苷酸還原酶M2亞基活性的減小不是由于它數(shù)量的減少，而是該蛋白缺乏發(fā)揮生理作用所必須的鐵中心。另一方面Ga3+與底物(CDP和ADP)結(jié)合形成復(fù)合物，從而抑制酶與底物的結(jié)合。無細(xì)胞直接酶測定的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Ga(NO3)3抑制了CDP和ADP還原酶的活性[38]。實(shí)驗(yàn)表明，由于核苷酸可以與Ga結(jié)合形成復(fù)合物，Ga對核糖核苷酸還原酶的活性抑制可以解釋為Ga(III)-核苷酸復(fù)合物形成[39]。

4.1.3 誘導(dǎo)線粒體功能損傷

線粒體是維持細(xì)胞能量代謝的重要的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。研究表明Ga(NO3)3能通過誘導(dǎo)細(xì)胞過表達(dá)促凋亡蛋白Bax，從而誘導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。將Ga(NO3)3與急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞CCRFCEM和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞DoHH2細(xì)胞一起孵育后，發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞的凋亡率提升。加入Bax抑制肽可以保護(hù)細(xì)胞減少凋亡，同時蛋白質(zhì)印跡顯示活性Bax水平隨著Ga(NO3)3濃度的增加而增加，可知Ga(III)激活Bax這種促凋亡蛋白。Bax在線粒體外模寡聚形成孔導(dǎo)致外膜通透性增加，使細(xì)胞色素c從線粒體中釋放流失。細(xì)胞色素c是線粒體電子傳遞鏈的重要組成部分，它的缺乏會導(dǎo)致其對氧自由基調(diào)控受阻，造成ROS產(chǎn)生量增加，引起氧化應(yīng)激[40-44]。

除此之外，Ga(III)的配合物還能直接抑制線粒體呼吸鏈中的復(fù)合物，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)中將麥芽糖酸鎵(GaM)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞共同孵育，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞線粒體功能特別是其上復(fù)合物I功能受阻，引起氧化應(yīng)激造成細(xì)胞凋亡。Ga3+與Fe3+具有相似性，而且它能更容易地代替Fe與Fe-S簇支架蛋白IscU結(jié)合，從而干擾Fe-S簇組裝機(jī)制。實(shí)驗(yàn)通過檢查添加的Ga(III)對體外簇組裝反應(yīng)的影響證明了Ga(III)抑制Fe-S簇組裝速率。而Fe-S簇是線粒體電子傳遞鏈以及三羧酸循環(huán)的重要組成部分，于是Ga(III)就通過抑制鐵硫簇組裝來破壞線粒體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致有氧呼吸過程受阻從而引起細(xì)胞凋亡[45,46]。

4.2 新型Ga配合物

Ga(NO3)3的口服生物利用度很低，一般只能通過靜脈注射給藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過靜脈注射持續(xù)低劑量給藥5-7天可以使血漿中的Ga(III)濃度維持在0.9-1.9 μg·mL-1，停止給藥4天后降至0.45-0.7 μg·mL-1[47]。但這樣的給藥條件較高，操作較復(fù)雜，需要有相應(yīng)設(shè)備和醫(yī)療條件。除此之外，硝酸在體液中電離后，游離的Ga3+能發(fā)生水解、與磷酸根等陰離子沉淀以及與其他生物大分子結(jié)合等化學(xué)過程，導(dǎo)致其物種分布十分復(fù)雜，故其有效作用濃度較低，且作用機(jī)制十分復(fù)雜。為了解決這些問題，人們采用配位化學(xué)的手段，開發(fā)具有生物活性的配體。通過配體的螯合大大簡化了Ga(III)的物種分布，有效提高了有效濃度。

4.2.1 二齒配體和三齒配體

例如，KP46的配體具有極強(qiáng)的金屬螯合性，因此其化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定，口服后可以通過腸胃吸收進(jìn)入血液。且大部分KP46在血液中可以保持其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，不與運(yùn)鐵蛋白等生物分子結(jié)合，藥物在人體內(nèi)的有效濃度得以增加。近期研究還表明，KP46的細(xì)胞毒性可能與替換細(xì)胞骨架蛋白有關(guān)。KP46可以抑制細(xì)胞中整合素β1和該酶催化的一種細(xì)胞粘附性蛋白的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長并降低定位于膜上的整合素β1的數(shù)量[23]。

再例如Ga(III)的苯胺硫脲類藥物(Ga-thiosemicarbazones，圖3)，這種配體與一般的配體相較而言，對核糖核酸還原酶的抑制效果更強(qiáng)，其細(xì)胞毒性也顯著提高[48-50]。吡多醛異煙肼腙(Pyridoxal isonicotinyl hydrazone，PIH，圖3)及其類似物是可以阻礙多種惡性腫瘤細(xì)胞的增殖的親脂性鐵的螯合物[51,52]。PIH可以向細(xì)胞運(yùn)送鐵來促進(jìn)細(xì)胞生長并維持其正常功能[53]，同時可以結(jié)合并運(yùn)輸Ga(III)進(jìn)入細(xì)胞。而PIH結(jié)合Ga(III)之后形成的Ga(III)-PIH可以不通過轉(zhuǎn)鐵蛋白進(jìn)入細(xì)胞，并且能展現(xiàn)出比單純的PIH更強(qiáng)的細(xì)胞毒性[51,54,55]。

圖3 被評估用于臨床應(yīng)用的Ga(III)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4.2.2 四配位平面配體

過于穩(wěn)定的六配位結(jié)構(gòu)可能會阻礙金屬和生物分子之間的相互作用。受順鉑的兩個好離去基團(tuán)的啟發(fā)，近來，以卟啉和Salen(N,N’-雙水楊醛縮乙二胺)為代表的平面四齒配體配合物發(fā)揮的抗癌活性被廣泛研究，并展現(xiàn)出臨床應(yīng)用前景。這類配合物具有一個平面方形的四齒配體和兩個不穩(wěn)定的軸向溶劑配體，兩軸向配體在接觸生物分子時可被取代，加強(qiáng)了與生物分子的相互作用，提高了藥物活性。

近年報道的Ga(III)-salen配合物(Ga-1)，表現(xiàn)出比順鉑更強(qiáng)的抗腫瘤活性(圖4)。該化合物通過被動擴(kuò)散途徑進(jìn)入細(xì)胞，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體中，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能損傷。機(jī)制研究指出，Ga-1通過靶向蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDIA3)，一種催化底物蛋白形成二硫鍵而正確折疊的酶，從而誘發(fā)錯誤折疊蛋白的累積和未折疊蛋白反應(yīng)，致使細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的死亡[56]。

圖4 Ga(salen)Cl的結(jié)構(gòu)示意圖

活體實(shí)驗(yàn)表明(圖5)，在使用Ga-1、PBS或順鉑處理腫瘤小鼠21天后，Ga-1組小鼠腫瘤的腫瘤體積和重量均較小，腫瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞壞死程度較高，且小鼠的腎臟和肝臟都并未受到太大損傷，可見Ga-1是治療效果較好、生物安全性較高的抗癌物質(zhì)。

圖5 以PBS為對照的Ga-1和順鉑對載有HeLa細(xì)胞小鼠的治療作用[56]

目前，這些新型的Ga(III)配合物藥物還有待進(jìn)一步的研究以決定它們是否可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

5 Ga(III)的抗菌作用

鎵元素抗菌隸屬于金屬抗菌的范疇，由于金屬抗菌具有廣譜抗菌且抗菌性能優(yōu)良、不產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)而受到人們的青睞，已經(jīng)成為目前研究的重要方向。每一種抗菌金屬元素都有其特殊的一種或多種抗菌機(jī)理，通常在不同的環(huán)境影響下，選擇相應(yīng)的方式來抑菌[57]。在眾多的同類抗菌劑中，Ga(III)表現(xiàn)出抗菌譜廣、抑菌性高等特點(diǎn)。不同環(huán)境下對不同Ga(III)化合物對不同種細(xì)菌的抑制性進(jìn)行大量研究和對比[58]，發(fā)現(xiàn)Ga(III)的抗菌能力具有普適性，Ga(III)作為無機(jī)抗菌劑將在人類的生產(chǎn)生活中發(fā)揮更大的作用。

抗菌機(jī)制表明，鎵元素卓越的抗菌能力與細(xì)菌的生物被膜有緊密關(guān)系。細(xì)菌生物被膜(biofilm)附著在生物或者非生物表面，由細(xì)菌及其分泌的糖、蛋白質(zhì)和核酸等多種基質(zhì)組成，是造成病原細(xì)菌持續(xù)性感染、毒力和耐藥性的重要原因之一[59]。

由于鎵元素與鐵元素具有相似性，在細(xì)菌相關(guān)的生化反應(yīng)中可能會形成競爭關(guān)系。而Fe(III)在生物被膜的形成過程中有重要作用，例如生物體內(nèi)Fe(III)作為輔酶參與了細(xì)胞中眾多氧化還原相關(guān)的酶。這部分Fe(III)含量極少，其功能大多是可逆的轉(zhuǎn)運(yùn)或接受電子(這就體現(xiàn)了鐵變價的作用)，對每一個細(xì)胞的代謝至關(guān)重要[60]。而Ga(III)在替代Fe(III)之后無法起到相同的作用，所以生物被膜的形成受到阻滯，細(xì)菌的侵染能力也由此受到抑制。

Kaneko等人[61]開展的實(shí)驗(yàn)中，在細(xì)菌體內(nèi)表達(dá)綠色熒光蛋白，可以直接地看到這種競爭導(dǎo)致阻滯的過程。圖6A中在加入Ga(III)后細(xì)菌群落明顯出現(xiàn)了裂解，且細(xì)菌總體數(shù)量大幅度減少；圖6B中在一定Ga(III)濃度的基礎(chǔ)上，遞增加入Fe(III)的濃度，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌群落和生物被膜有逐漸恢復(fù)的趨勢[62]。上述實(shí)驗(yàn)說明了Ga(III)能通過抑制細(xì)菌對Fe(III)的利用從而破壞生物被膜，抑制細(xì)菌群落的形成。

圖6 Ga(III)可防止銅綠假單胞菌生物膜的形成[61]

除此之外，2019年孫紅哲課題組[63]報道了新的鎵的抗菌機(jī)制。作者通過將金屬蛋白質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)相結(jié)合的方法，首次探測到了銅綠假單胞菌中Ga(III)的結(jié)合蛋白：RNA聚合酶的兩個亞基RpoB和RpoC，并證明了Ga(III)通過靶向細(xì)菌必需的RNA聚合酶來抑制細(xì)菌RNA的合成，從而降低代謝率和能量利用率。值得注意的是，外源性醋酸鹽的加入能夠大大增加Ga(III)的抗菌活性。作者將其歸因于醋酸鹽增加了細(xì)菌對Ga(III)的攝取，從而降低細(xì)菌三羧酸循環(huán)(TCA)的速率，起到持久的抑菌作用。

6 總結(jié)與展望

本文介紹了Ga(III)化合物在生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用：包括PET腫瘤組織成像、抗腫瘤和抗菌等方面。重點(diǎn)從化學(xué)原理出發(fā)，介紹了Ga(III)與Fe(III)的相似性和不同點(diǎn)，以及由此衍生出來的抗癌抗菌活性：即Ga(III)作為Fe(III)的競爭性抑制劑，取代病灶(腫瘤或感染)部位的Fe(III)，從而干擾病灶部位的鐵穩(wěn)態(tài)，達(dá)到抗腫瘤或抗菌活性。

簡單Ga(III)鹽在體內(nèi)具有物種分布復(fù)雜、生物相容性差、利用效率低等缺陷。人們提出了通過配位化學(xué)的手段，使用具有一定生物活性的配體來穩(wěn)定中心Ga3+離子，從而達(dá)到提高藥物有效作用濃度和生物相容性的目的，同時還提供了新的抗菌或抗癌機(jī)制。而這些新型Ga(III)配合物的開發(fā)和研究為后續(xù)鎵基藥物的發(fā)展提供了不一樣的思路，并奠定了一定的理論基礎(chǔ)。未來Ga(III)基藥物的開發(fā)，應(yīng)注重新型配體的設(shè)計和新機(jī)制的探尋，著眼于配合物構(gòu)效關(guān)系的研究。相信在未來對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行深入研究后，能夠指導(dǎo)Ga(III)基藥物的設(shè)計，使Ga(III)基藥物在臨床使用時提供更多選擇，取得更好的效果。