熊凱，陳禹，計(jì)亮年，巢暉

中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院，生物無(wú)機(jī)與合成化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510006

1 引言

癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要病因。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球112個(gè)國(guó)家中，癌癥是70歲之前死亡的第一或第二大原因；在另外23個(gè)國(guó)家中，癌癥居死亡原因的第三或第四位。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球癌癥病例呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。2018年約有1810萬(wàn)例癌癥新增病例和960萬(wàn)死亡病例[1]，這一數(shù)值在2020年分別上漲至1930萬(wàn)和1000萬(wàn)[2]。中國(guó)也面臨著癌癥的嚴(yán)重威脅，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病占全球的23.9%，惡性腫瘤死亡占我國(guó)居民死亡的23.9%[3]。

盡管靶向治療和免疫治療發(fā)展迅猛，但是化療仍然是目前臨床癌癥治療的最主要手段之一，其中鉑類化療藥物占據(jù)很大比例，是多種癌癥化療臨床方案的主要選擇。2019年，中國(guó)鉑類化療市場(chǎng)銷(xiāo)售收入高達(dá)人民幣40億元。鉑類化療藥物的研究最早興起于20世紀(jì)60年代。1969年美國(guó)密歇根州立大學(xué)教授Barnett Rosenberg等首次報(bào)道順鉑具有抗腫瘤活性[4]。自此，鉑類藥物獲得了全球眾多科學(xué)家的青睞。目前已經(jīng)形成以順鉑、卡鉑和奧沙利鉑分別為代表的第一、第二、第三代鉑類化療藥物[5]。然而在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，患者對(duì)鉑類化療藥物表現(xiàn)出先天性或后天獲得性的耐藥性，極大地限制了這類藥物的療效[6]。

線粒體科學(xué)是當(dāng)今化學(xué)、生命科學(xué)及分子醫(yī)學(xué)最為活躍的交叉前沿研究領(lǐng)域之一。線粒體是生物細(xì)胞中負(fù)責(zé)能量供給、調(diào)控細(xì)胞存亡的重要細(xì)胞器。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的線粒體無(wú)論在結(jié)構(gòu)上還是功能上都存在較大差異，腫瘤細(xì)胞由于發(fā)生較為廣泛的變異，如更加脆弱的氧化還原平衡、基因組不穩(wěn)定而更容易受線粒體損傷的影響。此外，代謝重編程是癌癥細(xì)胞的一個(gè)核心特征，它與線粒體錯(cuò)綜復(fù)雜地聯(lián)系在一起，為開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥的藥物提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。從細(xì)胞代謝的全局來(lái)看，癌細(xì)胞線粒體的能量代謝途徑由氧化磷酸化的有氧呼吸轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹鞯臒o(wú)氧呼吸(Warburg effect)，其中間產(chǎn)物通常用于合成代謝反應(yīng)中的氧化磷酸化[7,8]；氧化磷酸化過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧自由基還可導(dǎo)致線粒體蛋白、DNA和RNA分子的氧化[9,10]。

金屬藥物在藥物發(fā)展的舞臺(tái)上扮演著不可或缺的重要角色。2019年中國(guó)科學(xué)院主辦了“金屬化學(xué)生物學(xué)前沿論壇”“金屬藥物及金屬材料應(yīng)用于疾病診療及生物安全性評(píng)價(jià)”作為論壇三個(gè)討論主題之一，是金屬化學(xué)生物學(xué)的一個(gè)重要研究方向。在此背景下，以結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、具有獨(dú)特三維立體構(gòu)型的釕、銥等非鉑類金屬配合物為構(gòu)筑單元，可以有效跳出傳統(tǒng)鉑類化療藥物的局限。此外，相比于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞通常具有較高的線粒體膜電位，有利于帶正電荷的金屬基抗腫瘤藥物實(shí)現(xiàn)在線粒體中的靶向累積，將有助于實(shí)現(xiàn)選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。在本文中，我們將簡(jiǎn)要介紹鉑類化療藥物耐藥機(jī)制和線粒體靶向的環(huán)金屬銥(III)配合物克服腫瘤耐藥研究進(jìn)展。

2 鉑類化療藥物耐藥機(jī)制

鉑類化療藥物的耐藥性原因眾多。以順鉑為例，其屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，主要通過(guò)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與DNA形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生抗癌效果。如圖1所示，順鉑發(fā)揮作用包括三個(gè)過(guò)程：通過(guò)自由擴(kuò)散以及跨膜主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞(過(guò)程1)；在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生離解反應(yīng)生成水合配離子(過(guò)程2)；向靶DNA遷移，與DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻(過(guò)程3)。在這三個(gè)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞均可能應(yīng)激導(dǎo)致順鉑耐藥[11]。

(1)攝取過(guò)程：順鉑通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸協(xié)同自由擴(kuò)散被細(xì)胞攝取。在此應(yīng)激下，一些癌細(xì)胞高表達(dá)三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC)超家族酶，如P糖蛋白(ABCB1，又名P-gp或MRP1)、ABCG2(又名MRP2)、ABCG3(又名MRP3)等，這些蛋白作為分子泵會(huì)將細(xì)胞內(nèi)順鉑外排至細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物分子有效濃度，從而引起耐藥[12]。

(2)水解過(guò)程(一系列水分子取代一個(gè)或兩個(gè)氯原子過(guò)程)：細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度(約2-10 mmol·L-1)低于細(xì)胞外環(huán)境(約110 mmol·L-1)，順鉑在細(xì)胞內(nèi)更易發(fā)生這一水解反應(yīng)。但由于這一水解過(guò)程主要在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生，而細(xì)胞質(zhì)中富含還原性谷胱甘肽(GSH)、RNA以及金屬硫蛋白等含半胱氨酸/蛋氨酸蛋白質(zhì)，水解產(chǎn)物易與這些內(nèi)源性親核試劑相互作用(圖1，過(guò)程4)，阻止順鉑進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，從而引起順鉑失活[13]。

(3)DNA損傷過(guò)程：順鉑水解產(chǎn)物與DNA上鳥(niǎo)嘌呤共價(jià)結(jié)合致使DNA損傷，最終殺傷癌細(xì)胞。然而細(xì)胞核中存在多種DNA損傷修復(fù)機(jī)制，如光修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、切除修復(fù)、重組修復(fù)、烷基轉(zhuǎn)移修復(fù)等，其中核苷酸切除修復(fù)、堿基錯(cuò)配修復(fù)、DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)及跨損傷修復(fù)與順鉑耐藥密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)這些特定DNA修復(fù)酶抵抗順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷[14]。

上述順鉑耐藥機(jī)制集中于藥物作用靶點(diǎn)或者藥物代謝、藥物運(yùn)輸?shù)劝悬c(diǎn)上游活動(dòng)。而近些年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)除了上述因素之外，細(xì)胞對(duì)于藥物作用的反應(yīng)也會(huì)累積耐藥結(jié)果，其表現(xiàn)為凋亡機(jī)制的失調(diào)。作為細(xì)胞程序性死亡模式，凋亡涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控，由幾十種抗凋亡和促凋亡蛋白組成，同時(shí)也受多種致癌信號(hào)的影響，調(diào)控難度大[15]。

3 線粒體靶向銥(III)配合物克服腫瘤耐藥

作為可預(yù)見(jiàn)的治療靶點(diǎn)，線粒體靶向抗腫瘤試劑在克服腫瘤耐藥、治療腫瘤中具有十分突出的優(yōu)勢(shì)。相比于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞通常具有較高的線粒體膜電位，有利于帶正電荷的金屬基抗腫瘤藥物實(shí)現(xiàn)在線粒體中的累積，有可能實(shí)現(xiàn)選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞[16,17]。針對(duì)上述順鉑耐藥關(guān)鍵機(jī)制，中山大學(xué)巢暉課題組開(kāi)展了系列研究。

3.1 靶向線粒體DNA

人體細(xì)胞內(nèi)僅有線粒體和細(xì)胞核這兩種細(xì)胞器具有DNA。與細(xì)胞核強(qiáng)大的DNA損傷修復(fù)機(jī)制不同，線粒體DNA損傷機(jī)制較為匱乏、單一，因此誘導(dǎo)線粒體DNA損傷可以規(guī)避細(xì)胞核DNA損傷修復(fù)機(jī)制所引起的耐藥。

在前期實(shí)現(xiàn)銥(III)配合物線粒體靶向性的基礎(chǔ)上，通過(guò)將順鉑與銥(III)配合物有機(jī)結(jié)合，構(gòu)建了異雙核金屬配合物Ir-Pt，并應(yīng)用于線粒體靶向抗腫瘤(圖2)[18]。電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)等實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，被細(xì)胞攝取的Ir-Pt中有80%富集于線粒體。有趣的是，這一設(shè)計(jì)策略不僅有效改變順鉑的細(xì)胞內(nèi)靶向性，還提高了順鉑的細(xì)胞攝取量并減少耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的外排，顯著提高細(xì)胞內(nèi)順鉑有效濃度。Ir-Pt孵育12小時(shí)后，順鉑耐藥的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549R中Pt元素含量為41.2±2.5 ng/106細(xì)胞；作為對(duì)照，同等條件下，順鉑在該細(xì)胞中的攝取僅為5.1±1.3 ng/106細(xì)胞。體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，48小時(shí)Ir-Pt對(duì)A549R細(xì)胞的半抑制濃度(IC50)為2.46±0.28 μmol，與順鉑的半抑制濃度(78.8±8.9 μmol)相比提高了32.8倍，表明Ir-Pt可有效克服順鉑耐藥。后續(xù)的細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Ir-Pt高效損傷線粒體DNA、改變腫瘤細(xì)胞能量代謝途徑、誘導(dǎo)線粒體去極化。值得注意的是，Ir-Pt誘導(dǎo)A549R細(xì)胞的死亡方式是壞死而非傳統(tǒng)的凋亡。半胱氨酸蛋白酶(caspase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)檢測(cè)、不同死亡方式抑制劑篩選以及壞死關(guān)鍵信號(hào)蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot)均證實(shí)了這一結(jié)論。

圖2 具有線粒體靶向的異雙核配合物Ir-Pt克服腫瘤耐藥示意圖[18]

Ir-Pt雖然取得顯著的克服腫瘤耐藥效果，但其結(jié)構(gòu)中順鉑衍生物的水解過(guò)程與順鉑類似，屬于不可控的自發(fā)過(guò)程，在到達(dá)作用靶點(diǎn)前有可能與細(xì)胞中的內(nèi)源性親核試劑相互作用，引發(fā)毒副作用。因此，巢暉等利用配位不飽和的釕(II)多吡啶結(jié)構(gòu)取代Ir-Pt中順鉑衍生物，構(gòu)建了另一例異雙核金屬配合物Ir-Ru(圖3)。與Ir-Pt不同，Ir-Ru具有生理穩(wěn)定性，確保其可更高效地富集于作用靶點(diǎn)。當(dāng)?shù)竭_(dá)作用位點(diǎn)后，利用可見(jiàn)光(450 nm，藍(lán)光)照射可使Ir-Ru光解離，實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的特異激活。解離后的釕(II)多吡啶部分與線粒體DNA共價(jià)結(jié)合，損傷線粒體DNA，實(shí)現(xiàn)光激活化療(PACT)；而銥(III)配合物部分作為光敏劑，在405 nm光照下產(chǎn)生具有強(qiáng)氧化性的單線態(tài)氧，協(xié)同損傷線粒體DNA，實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療(PDT)。體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PACT和PDT協(xié)同顯著提高了Ir-Ru對(duì)A549R細(xì)胞的抗腫瘤活性(IC50=0.45±0.1 μmol)，與順鉑活性相比提高了205.6倍。該策略為后續(xù)金屬前藥的開(kāi)發(fā)提供了新思路[19]。

圖3 具有線粒體靶向的異雙核配合物Ir-Ru通過(guò)PACT和PDT協(xié)同克服腫瘤耐藥示意圖[19]

3.2 靶向線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶I

拓?fù)洚悩?gòu)酶是催化DNA鏈斷裂和結(jié)合，從而調(diào)控DNA拓?fù)錉顟B(tài)的一類酶。由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖，拓?fù)洚悩?gòu)酶在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達(dá)，成為腫瘤化療藥物的一個(gè)重要靶標(biāo)。拓?fù)洚悩?gòu)酶存在于細(xì)胞核及線粒體中，但現(xiàn)有的臨床藥物及相關(guān)研究均集中于細(xì)胞核拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制。巢暉課題組前期構(gòu)建了系列基于金屬配合物的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，展現(xiàn)優(yōu)異的抗腫瘤活性，但這些配合物的細(xì)胞核靶向性以及克服腫瘤耐藥的能力尚不明確。2020年，在前期工作基礎(chǔ)上，通過(guò)輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調(diào)控配合物的細(xì)胞攝取量和細(xì)胞器靶向性，開(kāi)發(fā)了具有細(xì)胞核靶向性的釕(II)基拓?fù)洚悩?gòu)酶I/II雙重催化抑制。首次揭示了釕(II)配合物通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡之間的內(nèi)在聯(lián)系；同時(shí)首次在活體模式動(dòng)物上系統(tǒng)評(píng)估誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡的金屬配合物克服腫瘤耐藥效果[20]。

上述工作中，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制介導(dǎo)的DNA損傷是激活腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡的上游事件，耐藥腫瘤可能上調(diào)特定的DNA修復(fù)酶從而削弱藥效。而線粒體DNA損傷修復(fù)機(jī)制較為單一，因此巢暉等進(jìn)一步發(fā)展線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。將已報(bào)道的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑茚并異喹啉酮，通過(guò)柔性烷基鏈嫁接至銥(III)配合物，構(gòu)筑了首例基于金屬配合物的線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Ir1和Ir2(圖4)。拓?fù)洚悩?gòu)酶介導(dǎo)的DNA解旋凝膠電泳實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Ir1和Ir2可高效抑制線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶I活性，其效果優(yōu)于喜樹(shù)堿(臨床使用的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)。抑制機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明Ir1和Ir2是線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶I毒劑，通過(guò)形成穩(wěn)定的拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA-抑制劑三元復(fù)合物，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性。進(jìn)一步的研究表明，Ir1和Ir2誘發(fā)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制介導(dǎo)的線粒體DNA損傷、破壞線粒體氧化還原平衡、誘導(dǎo)線粒體去極化，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。值得一提的是，Ir1和Ir2對(duì)A549R細(xì)胞的抗腫瘤活性比順鉑提高約30倍，有效克服腫瘤耐藥，具有良好的應(yīng)用前景[21]。

圖4 基于銥(III)配合物的線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑克服腫瘤耐藥示意圖[21]

3.3 誘導(dǎo)非凋亡性死亡

如上文所述，許多腫瘤細(xì)胞通過(guò)凋亡機(jī)制的失調(diào)表現(xiàn)出耐藥性。非凋亡性死亡通常包括壞死(Necrosis)、壞死性凋亡(Necroptosis)、自噬(Autophagy)、副凋亡(Paraptosis)、脹亡(Oncosis)、鐵死亡(Ferroptosis)、焦亡(Pyroptosis)、失巢凋亡(Anoikis)、有絲分裂災(zāi)難(Mitotic Catastrophe)等。除不受控制的壞死之外，其余死亡方式都受到細(xì)胞信號(hào)通路控制，為程序性死亡。這些死亡方式在細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)形態(tài)、信號(hào)通路調(diào)控蛋白、執(zhí)行死亡的關(guān)鍵蛋白上均與凋亡不同，為規(guī)避凋亡抗性耐藥提供了理論基礎(chǔ)。

金屬配合物誘導(dǎo)腫瘤非凋亡性死亡的研究尚處于起步階段，而其中具有線粒體靶向性的更是罕見(jiàn)。前文提到的Ir-Pt可誘導(dǎo)腫瘤耐藥細(xì)胞壞死，但由于壞死是不受控的死亡方式，人們更希望能夠發(fā)展可誘導(dǎo)腫瘤耐藥細(xì)胞程序性死亡的藥物。2018年，巢暉課題組開(kāi)發(fā)了系列靶向線粒體的診療試劑Ir3–Ir6(圖5)[22]。該系列配合物具有良好的廣譜抗腫瘤活性，并對(duì)正常細(xì)胞具有良好的選擇性。體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Ir3–Ir6可有效殺傷來(lái)自不同組織器官的共計(jì)21個(gè)腫瘤細(xì)胞系，其中包括7種耐藥細(xì)胞，展現(xiàn)優(yōu)異的克服腫瘤耐藥能力。Ir3–Ir6還具有高度選擇性，其對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的IC50值相差30倍以上，為后續(xù)臨床應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。值得注意的是，在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)Ir3–Ir6殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞的死亡形態(tài)與傳統(tǒng)的凋亡顯著不同。Ir3–Ir6孵育后的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)大量空泡；隨著孵育時(shí)間增長(zhǎng)，還可以觀察到細(xì)胞鼓泡等現(xiàn)象(圖5)。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明，Ir3–Ir6誘導(dǎo)線粒體去極化及細(xì)胞內(nèi)ATP含量驟降，隨后激活前脹亡受體Porimin并誘導(dǎo)細(xì)胞骨架(α-Tubulin和β-Actin)坍塌，改變細(xì)胞膜通透性改變(乳酸脫氫酶釋放)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞脹亡。

圖5 誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞脹亡的銥(III)配合物結(jié)構(gòu)及細(xì)胞脹亡形態(tài)變化[22]

壞死性凋亡是另一種非凋亡性細(xì)胞死亡方式，具有壞死和細(xì)胞凋亡的共同特征。壞死性凋亡雖然與凋亡共享著一些上游的信號(hào)元件，但壞死性凋亡不依賴于caspase的酶聯(lián)激活，且每個(gè)過(guò)程的細(xì)胞形態(tài)有明顯差異，特別是壞死性凋亡最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，釋放內(nèi)容物。前文提到，巢暉課題組在2020年開(kāi)發(fā)了具有細(xì)胞核靶向性的釕(II)基拓?fù)洚悩?gòu)酶I/II雙重催化抑制。首次揭示了釕(II)配合物通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡之間的內(nèi)在聯(lián)系；同時(shí)首次在活體模式動(dòng)物上系統(tǒng)評(píng)估誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡的金屬配合物克服腫瘤耐藥效果[20]。

在此基礎(chǔ)上，該課題組進(jìn)一步構(gòu)建了銥(III)配合物Ir7和Ir8(圖6)[23]。ICP-MS結(jié)果證實(shí)Ir7和Ir8選擇性富集于A549R細(xì)胞線粒體中。Ir7和Ir8誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激、引起線粒體膜電位喪失，隨后激活絲氨酸酸酸激酶3(RIPK3)及下游混合系激酶結(jié)構(gòu)域樣偽激酶(MLKL)。激活后的MLKL發(fā)生四聚，在細(xì)胞膜形成通道，破裂細(xì)胞膜通透性，釋放細(xì)胞質(zhì)中的乳酸脫氫酶(LDH)，最終引發(fā)細(xì)胞壞死性凋亡。有趣的是，Ir7和Ir8還通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK1、CDK2、CDK4與CDK6)和細(xì)胞周期蛋白(A2與D2)，阻滯細(xì)胞周期停留于G0/G1期，展現(xiàn)多途徑的抗腫瘤能力。體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Ir7和Ir8展現(xiàn)出良好的克服腫瘤耐藥能力。

圖6 線粒體靶向Ir7和Ir8多途徑克服腫瘤耐藥機(jī)理示意圖[23]

3.4 其他

除上述工作之外，中山大學(xué)巢暉等還利用銥(III)配合物豐富的光物理性能和長(zhǎng)壽命，制備了系列線粒體靶向光敏劑用于克服腫瘤耐藥[24]；針對(duì)實(shí)體腫瘤乏氧微環(huán)境，通過(guò)引入具有可逆氧化還原性質(zhì)的蒽醌基團(tuán)，構(gòu)筑線粒體靶向、腫瘤微環(huán)境激活的銥(III)-蒽醌配合物，實(shí)現(xiàn)高選擇性地殺傷腫瘤耐藥細(xì)胞[25]。通過(guò)利用線粒體靶向銥(III)配合物與納米材料有機(jī)雜合，發(fā)展系列無(wú)機(jī)納米雜合材料實(shí)現(xiàn)高抗腫瘤活性[26]。由于篇幅限制，在此僅列出參考文獻(xiàn)，供有興趣的讀者查閱。

4 結(jié)語(yǔ)

腫瘤的耐藥性仍然是實(shí)現(xiàn)癌癥患者治愈的主要限制因素。近些年，針對(duì)鉑類化療藥物的缺陷，特別是針對(duì)其耐藥機(jī)制，巢暉等嘗試以非鉑類金屬配合物為構(gòu)建單元，通過(guò)結(jié)構(gòu)裁剪調(diào)控配合物生物活性及細(xì)胞器靶向性，成功開(kāi)發(fā)了系列線粒體靶向的銥(III)基抗腫瘤試劑。在作用機(jī)制方面，通過(guò)改變作用靶點(diǎn)規(guī)避細(xì)胞核DNA損傷修復(fù)機(jī)制、通過(guò)誘導(dǎo)非凋亡性死亡途徑規(guī)避凋亡抗性機(jī)制，同時(shí)結(jié)合化療、光動(dòng)力治療、光熱治療、聲動(dòng)力治療等實(shí)現(xiàn)多模式、多途徑克服腫瘤耐藥。相關(guān)工作以表格形式進(jìn)行了總結(jié)(表1)。但是，目前這一領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，仍有大量科學(xué)問(wèn)題待解決。金屬配合物結(jié)構(gòu)與其克服腫瘤耐藥之間的關(guān)系尚不明確，特別是金屬配合物抗腫瘤的作用靶標(biāo)、作用途徑以及作用機(jī)制的研究仍是具有挑戰(zhàn)性的前沿科學(xué)問(wèn)題，還有待于化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)等多學(xué)科科研人員進(jìn)行交叉的深入探索。我們也希望通過(guò)這篇介紹，能夠讓學(xué)生、教師等讀者更好地理解了腫瘤耐藥性治療領(lǐng)域，同時(shí)為相關(guān)科研工作者提供了設(shè)計(jì)研究思路，為實(shí)現(xiàn)耐藥腫瘤治療、全面推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)貢獻(xiàn)力量。

表1 線粒體靶向Ir配合物主要性質(zhì)及優(yōu)缺點(diǎn)