崔玉環(huán) 顏進(jìn)項(xiàng) 王海燕 劉建 劉占礦 左麗

(1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年科，河北 張家口 075000；2泰安市寧陽縣第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科；3中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第982醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；4華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

營養(yǎng)不良是腦卒中的常見并發(fā)癥〔1〕，也是導(dǎo)致腦卒中預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔2〕，其于腦卒中急性期和康復(fù)期均可出現(xiàn)，發(fā)生率在6.1%～62%不等，約25%的患者在腦卒中后最初幾周內(nèi)出現(xiàn)〔3〕。入院時(shí)的營養(yǎng)不良可能與腦卒中前生活方式或健康因素有關(guān)，或可能是腦卒中后立即發(fā)生的生物學(xué)變化，導(dǎo)致腦卒中后營養(yǎng)不良的因素很復(fù)雜，如腦卒中后吞咽困難、意識障礙導(dǎo)致的進(jìn)食減少、機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)、免疫功能抑制及腦卒中相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥〔4〕。但是，目前尚無普遍接受的營養(yǎng)評估篩選方法。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)是一種廣泛使用的根據(jù)血清白蛋白(ALB)水平和外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)得出的營養(yǎng)和免疫指標(biāo)。這種營養(yǎng)評分系統(tǒng)已成功用于患有惡性腫瘤或心力衰竭及接受惡性腫瘤外科手術(shù)的患者〔5〕。但少有研究運(yùn)用該指數(shù)評估急性腦梗死患者的營養(yǎng)狀況及功能預(yù)后。我們假設(shè)低PNI可能對急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，我們通過PNI評分對急性腦梗死患者進(jìn)行營養(yǎng)評估，并觀察營養(yǎng)狀況與其短期預(yù)后之間的關(guān)系，以期為改善急性腦梗死治療策略提供機(jī)會。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究為前瞻性觀察研究，已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年科自2018年1月至2019年12月收治的急性腦梗死患者120例，其中男67例，女53例，年齡60～91〔平均(72.6±8.1)〕歲。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，并經(jīng) CT和(或)磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)為前循環(huán)區(qū)域發(fā)生的梗死患者，其發(fā)病時(shí)偏癱上肢的媒體評級委員會(MRC)(1976年英國的醫(yī)學(xué)研究委員會)等級為3/5或更低；(2)發(fā)病至入院時(shí)間≤3 d；(3)年齡≥60歲；(4)簽署知情同意書，能配合檢查及隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心血管、內(nèi)分泌及代謝性疾病、惡性腫瘤患者及出血性腦卒中和涉及椎基底循環(huán)的腦卒中患者；(2)應(yīng)用血管再通治療的患者。(3)入院前4 w內(nèi)有感染癥狀者。

1.2觀察指標(biāo) 入院時(shí)立即收集患者基線特征，包括：年齡、性別、吸煙、飲酒；根據(jù)臨床指南判斷既往病史：如高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、房顫、冠心病，與營養(yǎng)不良有關(guān)的慢性疾?。喝缥改c道疾病(機(jī)械性阻塞，腸瘺，炎癥性腸病)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性腎臟疾病；病前mRS評分；進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，通過NIHSS評分測量入院時(shí)腦卒中嚴(yán)重程度；常規(guī)行血液檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞總數(shù)(TLC)、血紅蛋白(Hb)、ALB、血清總蛋白(TP)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(Cr)和C反應(yīng)蛋白(CRP)；物理檢測：心電圖和心臟彩超評估心臟情況。這些協(xié)變量的選擇基于文獻(xiàn)綜述及既往研究〔7〕。營養(yǎng)狀況評估：入院時(shí)即使用PNI評估急性腦梗死后早期營養(yǎng)狀況。預(yù)后指標(biāo)：通過門診就診或電話訪談，使用mRS評分來評估急性腦梗死3個(gè)月時(shí)的短期預(yù)后結(jié)果。

1.3PNI的計(jì)算方法〔8〕PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)。

1.4分組 根據(jù)mRS評分分組：預(yù)后良好組(mRS≤2分)和預(yù)后不良組(mRS評分≥3分)。并比較兩組之間的臨床特征，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和通過PNI評分評估的入院時(shí)營養(yǎng)不良的關(guān)系。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。根據(jù)所有患者基線PNI值，采用3個(gè)月的預(yù)后作為終點(diǎn)繪制PNI的受試者工作特征(ROC)曲線，并以 Youden 指數(shù)的最大切點(diǎn)為PNI截?cái)嘀?，有效性的臨界點(diǎn)設(shè)置〔9〕：靈敏度和特異性>80%，有效性好；靈敏度或特異性<80%，但兩者均>50%，相當(dāng)有效；靈敏度或特異性<50%，有效性差。采用二分類的Logistic回歸法分析影響急性腦梗死患者預(yù)后的各種因素，對單因素方差分析中的P<0.05的協(xié)變量進(jìn)行多因素分析以校正混雜因素，計(jì)算優(yōu)勢比(OR)值和95%的可信區(qū)間(CI)，其中粗OR值為單因素分析，校正后的OR值為多因素分析。假設(shè)檢驗(yàn)水平α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1PNI的ROC曲線 采用3個(gè)月的預(yù)后作為終點(diǎn)繪制PNI的ROC曲線，曲線下面積為0.779(95%CI為0.691～0.866，P=0.000)。當(dāng)PNI值為50.375時(shí)，Youden指數(shù)最大為0.445，敏感度為70.9%，特異度為73.5%，說明這種營養(yǎng)評估工具在預(yù)測腦梗死患者短期臨床預(yù)后中具有較好的檢驗(yàn)價(jià)值。根據(jù)最佳截?cái)嘀?，將具有臨床意義的營養(yǎng)不良的臨界值設(shè)定為低于50.375，并將120例患者分為低PNI組和高PNI組。見圖1。

圖1 PNI的ROC曲線

2.2預(yù)后不良患者的基線特征 在120例患者中，有34例(28.3%)患者預(yù)后不良。在單因素方差分析中，預(yù)后不良患者特征是：高齡，女性，合并高血壓、糖尿病、房顫及既往腦卒中/TIA病史，病前mRS及入院時(shí)NIHSS評分較高，WBC、TLC、Hb、ALB、TP和LDL-C水平較低，但CRP水平較高，其營養(yǎng)不良患者的比例明顯高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表1。

2.3營養(yǎng)不良患者的基線特征 在120例患者中，有50例(41.7%)患者營養(yǎng)不良。在單因素方差分析中，營養(yǎng)不良患者特征是：高齡，既往有高血壓、糖尿病、房顫、營養(yǎng)不良相關(guān)的慢性病史，且病前mRS及入院時(shí)NIHSS評分明顯更高，TLC、Hb、ALB、TP水平較低，其預(yù)后不良患者的比例顯著高于營養(yǎng)良好組(P<0.05)。見表1。

2.4PNI與預(yù)后的關(guān)系 Logistic回歸法分析顯示：由PNI 評分篩選出的入院時(shí)營養(yǎng)不良是急性腦梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(粗OR=6.778，P=0.000)。調(diào)整混雜因素(入院時(shí)年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、房顫及既往腦卒中/TIA病史、病前mRS及NIHSS評分)對預(yù)后的影響，校正后的OR結(jié)果說明入院時(shí)營養(yǎng)不良與營養(yǎng)良好患者出現(xiàn)預(yù)后不良的危險(xiǎn)比是3.586。見表2。

表1 不同預(yù)后、營養(yǎng)狀況患者的基線特征〔n(%)〕

表2 影響預(yù)后的單因素及多因素分析(n=120)

3 討 論

營養(yǎng)不良與腦卒中患者不良臨床預(yù)后密切相關(guān)，營養(yǎng)不良可阻礙神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制缺血半暗帶蛋白質(zhì)合成和葡萄糖利用，誘導(dǎo)全身急性期反應(yīng)，加劇腦缺血引起的神經(jīng)炎癥，影響血腦屏障通透性，導(dǎo)致腦氧化應(yīng)激，進(jìn)而加重神經(jīng)功能損傷，并抑制免疫，導(dǎo)致感染，使住院時(shí)間延長，死亡率升高〔10，11〕。因此初步的營養(yǎng)評估對腦卒中預(yù)后至關(guān)重要。但由于缺乏公認(rèn)的營養(yǎng)不良定義和營養(yǎng)評估金標(biāo)準(zhǔn)，對腦卒中患者進(jìn)行營養(yǎng)評估通常具有挑戰(zhàn)性〔12〕。在過去的幾年中，雖然已經(jīng)開發(fā)了多種營養(yǎng)篩查工具，但因其要求患者具有相對正常的認(rèn)知功能以配合填寫調(diào)查表，且具有某種程度的主觀成分，并需經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)療保健人員進(jìn)行，因此不適合篩查所有腦卒中患者。而與營養(yǎng)狀況有關(guān)的生化數(shù)據(jù)，如總膽固醇、ALB、轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白和CRP又易受醫(yī)學(xué)狀況的影響，因此，既往證明血清標(biāo)志物可有效評估患者營養(yǎng)狀況的研究其結(jié)果并不具有一致性〔13〕。PNI是一種客觀而簡單的評估工具，易于獲得、無創(chuàng)。PNI的預(yù)后價(jià)值已被證明〔5〕，且PNI是非小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立生存預(yù)測指標(biāo)〔14〕。白蛋白和淋巴細(xì)胞對急性疾病的反應(yīng)降低表明免疫營養(yǎng)狀態(tài)低下。因此，值得考慮將PNI評分視為急性腦梗死的臨床要素和疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，其作用可以被定義為高?；颊叩臉?biāo)識符，這些患者可能會受益于長期營養(yǎng)支持治療。另一方面，與其他可靠的評估工具相比，PNI對營養(yǎng)不良具有很高的敏感性〔15〕。但 PNI用于診斷老年急性腦梗死患者營養(yǎng)不良的分界值目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究中根據(jù)急性腦梗死后3個(gè)月發(fā)生不良預(yù)后的 ROC 曲線確立PNI分界值為50.375，有研究將49.33或作為分界值〔16〕，這種差異可能與不同腦卒中中心急性腦梗死患者的整體營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。根據(jù)PNI結(jié)果，入院時(shí)營養(yǎng)不良的患病率為41.7%，該患病率在既往研究報(bào)道的范圍內(nèi)〔3〕。與以往的研究一致〔3〕，本研究表明高齡、高血壓、糖尿病及患有房顫、病前mRS評分高、入院時(shí)神經(jīng)功能差的患者更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，這說明應(yīng)盡早對此類患者進(jìn)行營養(yǎng)評估。

腦卒中患者PNI與預(yù)后關(guān)系背后的機(jī)制主要?dú)w因于白蛋白水平和淋巴細(xì)胞總數(shù)，其中血清中低水平的白蛋白是營養(yǎng)不良的標(biāo)志，且與腦卒中患者功能狀態(tài)受損、預(yù)后不良和較高的死亡率相關(guān)〔17〕，但其很大程度上受嚴(yán)重肝臟疾病、細(xì)胞外液量狀態(tài)或炎癥的影響〔18〕，此外腦卒中也會促進(jìn)炎癥，繼而增加能量消耗、促進(jìn)肌肉分解代謝，導(dǎo)致循環(huán)蛋白水平降低，因此無法明確區(qū)別白蛋白水平降低的原因〔19〕。雖然在沒有感染的情況下，ALB水平可以對營養(yǎng)狀況做出合理的估計(jì)〔3〕，但為減少炎癥對白蛋白的混雜影響，本研究檢測了CRP水平，與先前有關(guān)炎癥的研究相比，CRP水平雖稍增高，但即使在低PNI組中，CRP的水平也低于先前的研究〔18〕。且PNI已經(jīng)被證明可用于監(jiān)測惡性腫瘤及心力衰竭的患者〔5〕，說明其可用于評估伴有炎性疾病患者的營養(yǎng)狀況，故同比腦卒中。淋巴細(xì)胞總數(shù)是細(xì)胞免疫功能的臨床指標(biāo)〔20〕，也是蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良的標(biāo)志物，營養(yǎng)攝入不足可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞總數(shù)降低，盡管機(jī)制尚不清楚，但目前解釋認(rèn)為營養(yǎng)不良會阻礙人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，減少消化系統(tǒng)淋巴組織，改變腸道的免疫調(diào)節(jié)植物區(qū)系〔21〕，使必需維生素(如泛酸，維生素B6)和必需氨基酸(如色氨酸，苯丙氨酸和蛋氨酸)流失，進(jìn)而降低細(xì)胞或體液介導(dǎo)的免疫力，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。此外，神經(jīng)分泌和炎癥系統(tǒng)的激活也會減少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。盡管目前仍然缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)證明蛋白質(zhì)營養(yǎng)可以改善患者的免疫狀況，但最近研究表明充足的蛋白質(zhì)營養(yǎng)可以增加特定數(shù)量的CD8+T細(xì)胞，而禁食48 h后，T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞數(shù)量顯著減少〔22〕。

在PNI中同時(shí)使用白蛋白和淋巴細(xì)胞總數(shù)可最大程度減少混淆變量，比其單獨(dú)的成分具有更好的預(yù)后預(yù)測能力。本研究表明入院時(shí)營養(yǎng)不良可明顯增加預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，這一結(jié)論仍需在大規(guī)模的前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí)，以獲得更高的靈敏度和適當(dāng)降低的特異度。因此，建議將評估營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)PNI作為一種預(yù)后評估指標(biāo)和治療目標(biāo)引入臨床實(shí)踐，以改善急性腦梗死患者的預(yù)后，但其分界值的準(zhǔn)確度可能會限制其臨床應(yīng)用。