周 鑫，邢 露，賀春霞，李慧瑾，秦 魏，趙 棟，李鵬權(quán)，朱 麗，曹慧玲

(陜西省缺血性心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，陜西 西安 710021)

骨膜蛋白(periostin，POSTN)，也稱osteoblast-specific factor OSF-2和PDLPN，是一種分泌型細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，也是gla域維生素K依賴性因子[1]，在人體中由POSTN基因編碼，位于人類13號(hào)染色體13q13.3，在小鼠中位于3號(hào)染色體3|3 C。人源POSTN蛋白由836個(gè)氨基酸組成，分子量約為90 ku，具有一個(gè)典型的信號(hào)序列，4個(gè)特征性富含半胱氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端可變結(jié)構(gòu)域，在進(jìn)化上保守。POSTN與神經(jīng)細(xì)胞附著蛋白成束蛋白-1(fasciclin I，F(xiàn)AS-1)具有同源性，也是FAS-1蛋白家族的成員。POSTN有4種亞型，分別為Pn-1、Pn-2、Pn-3和Pn-4，它們的區(qū)別主要體現(xiàn)在第17號(hào)和第21號(hào)外顯子。Pn-1為全長形式，Pn-2缺乏17號(hào)外顯子，Pn-3缺乏21號(hào)外顯子，Pn-4缺乏17號(hào)和21號(hào)外顯子，其結(jié)構(gòu)示意圖見Fig 1[2]。Pn-1可抑制心肌成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞粘附，而Pn-2表現(xiàn)出相反作用。此外，Pn-2可顯著增加血管生成，但Pn-1卻沒有。POSTN一方面通過調(diào)控自身亞型之間的表達(dá)平衡，另一方面通過與其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(extracellular matrix protein，ECM)相互作用，對(duì)體內(nèi)的各種生理過程進(jìn)行精確調(diào)控[2]。POSTN的C末端可結(jié)合多種ECM，如I型和V型膠原、纖維連接蛋白、腱蛋白C和酸性黏多糖，調(diào)節(jié)細(xì)胞與基質(zhì)的組成及其相互作用。

POSTN最早通過消減雜交技術(shù)在MC3T3-E1成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，最初認(rèn)為是骨特異性的，分布于富含膠原的結(jié)締組織中，如皮質(zhì)骨膜、牙周韌帶、主動(dòng)脈和心臟瓣膜等，主要由成骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，也可由成纖維細(xì)胞分泌[2]。POSTN通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，比如細(xì)胞膜上的α-V/β-3和α-V/β-5整聯(lián)蛋白，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、聚集、黏附、增殖，促進(jìn)上皮細(xì)胞的黏附和遷移[3]。目前已證實(shí)，POSTN存在于心臟、皮膚、腫瘤、血管等多種組織中，在主動(dòng)脈、下消化道、胎盤、子宮、甲狀腺組織和乳腺中含量最高。研究表明，POSTN在體內(nèi)廣泛表達(dá)，其表達(dá)水平與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，如心肌梗死[4]、血管鈣化[5]、骨代謝相關(guān)疾病[6]、慢性腎病[7]與各種癌癥[8]等，該蛋白為分泌型細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，易于通過患者血液、尿液與組織間液等體液進(jìn)行檢測(cè)，可望成為一種有潛力的疾病早期診斷的分子標(biāo)志物。本文系統(tǒng)綜述了POSTN表達(dá)水平與各種疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，探討其作用與機(jī)制，為基于POSTN的疾病早期診斷試劑盒與藥物研發(fā)提供參考。

1 POSTN或可成為相關(guān)心血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)

1.1 POSTN或可成為心梗不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)POSTN在胚胎期影響心臟發(fā)育和心臟重塑。在健康心臟瓣膜中，POSTN通常分布于內(nèi)皮下層，而在動(dòng)脈粥樣硬化和風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病患者中，在浸潤炎性細(xì)胞和血管生成區(qū)域的肌成纖維細(xì)胞中，其表達(dá)水平大幅上調(diào)。心臟內(nèi)POSTN過表達(dá)可導(dǎo)致心功能障礙，顯著增加心臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)[9]。POSTN敲除小鼠，心肌長期應(yīng)激負(fù)荷后纖維化減少[10]。心室中POSTN表達(dá)可能在動(dòng)脈粥樣硬化、心內(nèi)膜形成和心臟瓣膜形成中發(fā)揮重要作用。主動(dòng)脈狹窄手術(shù)小鼠和心臟衰竭患者的心臟中，POSTN表達(dá)水平均較高[10]。

Fig 1 Structure diagram of periostin[2]

研究發(fā)現(xiàn)，POSTN 4個(gè)亞型的表達(dá)水平在心肌梗死后5～7 d達(dá)到峰值[10]。此外，同一研究的原位雜交結(jié)果顯示，心肌梗死5 d內(nèi)，心肌梗死邊界區(qū)域的POSTN表達(dá)顯著增加，并逐漸向無缺血壁擴(kuò)散。當(dāng)心肌受損或心臟重構(gòu)時(shí)，POSTN表達(dá)迅速上調(diào)，有助于心臟愈合，誘導(dǎo)分化心肌細(xì)胞增殖，加速心肌梗死的修復(fù)。POSTN可提高來自瓣膜腸細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，通過促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生與血管生成，在心臟瓣膜復(fù)合體變性中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，POSTN與多個(gè)組織的膠原組裝有關(guān)，當(dāng)組織受到機(jī)械壓力或直接損傷時(shí)，如心肌梗死或心衰時(shí)，POSTN表達(dá)上調(diào)[4,11]。Yamashita等[11]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清POSTN表達(dá)水平明顯高于健康成人。Ling等[4]研究表明，急性心肌梗死患者血清POSTN表達(dá)水平高，短期預(yù)后差，血清POSTN水平與心肌梗死Killip級(jí)呈正相關(guān)，血清POSTN水平可作為心肌梗死患者短期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.2 POSTN或可成為血管鈣化的早期分子標(biāo)志物

1.2.1POSTN可用于表征血管鈣化進(jìn)展 血管鈣化(vascular calcification，VC)是由于高鈣磷環(huán)境與局部礦化誘導(dǎo)因子上調(diào)，抑制因子缺失所導(dǎo)致的骨特異性羥基磷灰石結(jié)晶沉積于血管壁的過程，具有一些骨形態(tài)發(fā)生特征的細(xì)胞介導(dǎo)的主動(dòng)調(diào)節(jié)、高度可控的特點(diǎn)，是糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎病等多種重大疾病的共有病理特征。VC發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，尚無統(tǒng)一認(rèn)知，作為主流學(xué)說的細(xì)胞控制學(xué)說認(rèn)為，血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)從收縮表型經(jīng)合成表型或直接轉(zhuǎn)化為骨/軟骨化表型是VC發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，涉及VSMCs收縮表型相關(guān)因子包括平滑肌肌動(dòng)蛋白α(α-smooth muscle actin，α-SMA)、鈣調(diào)節(jié)蛋白-1(calponin-1)、平滑肌22α(smooth muscle 22 alpha，SM22α)和平滑肌特異性蛋白smoothelin表達(dá)變化，涉及多種鈣化促進(jìn)因子包括堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、核心結(jié)合因子1(core binding factor alphal-1，Cbfa-1)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(bone morphogenetic protein 4，BMP-4)、骨鈣素(osteocalcin，OCN)、膠原蛋白Ⅰ型(Collagen Ⅰ)，與抑制因子包括基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白(Matrix Gla Protein，MGP)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、骨橋蛋白(osteopontin，OPN)、焦磷酸鹽(pyrophosphate, PPi)和胎球蛋白A(Fetuin-A)的失衡[12-13]。

研究揭示，在體外和體內(nèi)VSMCs的鈣化過程中，POSTN均大幅上調(diào)。在用彈性蛋白肽刺激后，大鼠主動(dòng)脈VSMCs表現(xiàn)出時(shí)間依賴性的POSTN表達(dá)上調(diào)，添加轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β1)可協(xié)同增強(qiáng)。服用乳糖、彈性蛋白-層黏連蛋白受體拮抗劑或TGF-β1受體拮抗劑SB431542可顯著減弱POSTN表達(dá)上調(diào)。研究已證實(shí)，彈性蛋白肽和TGF-β1有助于促進(jìn)VSMCs鈣化，研究者進(jìn)一步評(píng)估了POSTN在促進(jìn)VSMCs鈣化中的潛在作用。抑制POSTN可阻止VSMCs鈣化，而過表達(dá)則促進(jìn)鈣化。這種POSTN依賴性鈣化的發(fā)生，部分是通過調(diào)節(jié)成骨基因發(fā)揮作用，如ALP和Cbfa-1。POSTN促進(jìn)鈣化作用，在主動(dòng)脈鈣化大鼠模型中得到了進(jìn)一步證實(shí)，POSTN的表達(dá)僅限于鈣化的腹主動(dòng)脈，為彈性蛋白介導(dǎo)的VC的最早標(biāo)志物[5]。

最近也有研究表明，POSTN可通過過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)相關(guān)的葡萄糖代謝重編程促進(jìn)VC，POSTN可響應(yīng)血管損傷而改變ECM重塑。在VSMCs中，重組POSTN可促進(jìn)VSMCs的成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變和鈣沉積，抑制PPARγ表達(dá)，這與重組POSTN引起的VSMCs中的糖酵解過度活化和線粒體功能障礙有關(guān)。加入糖酵解抑制劑可降低POSTN誘導(dǎo)的VSMCs鈣化。對(duì)臨床上通過計(jì)算機(jī)斷層掃描方式確定的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分患者，體內(nèi)血漿中POSTN水平、MGP蛋白水平和乳酸鹽的測(cè)量提示，血漿POSTN和乳酸水平之間存在正相關(guān)[14]。POSTN與糖尿病性血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)糖尿病大鼠模型的鈣化動(dòng)脈中和體外晚期糖基化終產(chǎn)物-牛血清白蛋白(advanced glycation end product - bovine serum albumin，AGEs-BSA)介導(dǎo)的VSMCs鈣化中，均檢測(cè)到POSTN的表達(dá)上調(diào)。POSTN可阻斷糖尿病鈣化過程中的自噬通量，減弱自噬體和溶酶體的融合，抑制POSTN可減輕AGEs-BSA誘導(dǎo)的自噬通量阻滯，從而減輕AGEs-BSA誘導(dǎo)的VSMCs鈣化[15]。因此，POSTN或可成為一種VC的早期分子標(biāo)志物。

1.2.2正常生理?xiàng)l件下，POSTN參與維持鈣穩(wěn)態(tài)，抑制POSTN誘導(dǎo)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，可導(dǎo)致血管鈣化 正常生理?xiàng)l件下，POSTN作為一種維生素K依賴蛋白，在與維生素K γ-羧化后發(fā)揮作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、聚集、黏附和增殖，參與骨或血管代謝。不同維生素K依賴蛋白之間可能存在協(xié)同或拮抗作用。POSTN和其他維生素K依賴蛋白如蛋白C、蛋白S、OCN、MGP、生長停滯特異性蛋白6及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原參與維持鈣穩(wěn)態(tài)，抑制血管鈣化，支持內(nèi)皮完整性，促進(jìn)骨礦化，參與組織更新和細(xì)胞生長控制。在補(bǔ)充維生素K拮抗劑或缺乏維生素K的心血管系統(tǒng)中，POSTN受到抑制，血管內(nèi)皮發(fā)生鈣化，VSMCs轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞，類似于骨骼生長。POSTN受到抑制后對(duì)血管鈣化的促進(jìn)作用，與維生素K關(guān)系密切[16]。

在機(jī)械應(yīng)力對(duì)血管鈣化影響的研究中，將機(jī)械應(yīng)力作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞中BMP2 mRNA表達(dá)水平上調(diào)。當(dāng)將受到機(jī)械應(yīng)力影響的內(nèi)皮細(xì)胞與3D培養(yǎng)條件下的血管間質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，可降低間質(zhì)細(xì)胞中POSTN和骨橋蛋白的表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞通過上調(diào)成骨前因子BMP-2 mRNA的表達(dá)響應(yīng)機(jī)械應(yīng)力，進(jìn)而下調(diào)血管間質(zhì)細(xì)胞中包括POSTN在內(nèi)的蛋白表達(dá)，最終導(dǎo)致血管鈣化[17]。

通過比較來自正常和動(dòng)脈瘤升主動(dòng)脈血管壁中的內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs的鈣化相關(guān)基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)，來自主動(dòng)脈瘤的內(nèi)皮細(xì)胞中BMP-2 mRNA的表達(dá)上調(diào)，骨鈣蛋白mRNA的表達(dá)下調(diào)；而平滑肌細(xì)胞中BMP-2 mRNA的表達(dá)上調(diào)，POSTN和骨橋蛋白的基因表達(dá)下調(diào)。POSTN敲除小鼠出現(xiàn)二葉主動(dòng)脈瓣并伴隨細(xì)胞外基質(zhì)紊亂和明顯異位鈣化[18]。

2 POSTN在骨代謝與傷口愈合中發(fā)揮重要作用

2.1 POSTN可調(diào)節(jié)骨代謝平衡骨形成是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，包括胞外基質(zhì)如類骨質(zhì)的產(chǎn)生、基質(zhì)礦化、破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的成骨共同介導(dǎo)的骨重塑。來自間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨細(xì)胞合成膠原骨基質(zhì)并介導(dǎo)其礦化，而破骨細(xì)胞則吸收骨。POSTN在骨組織中主要表達(dá)于骨膜的細(xì)胞外基質(zhì)，對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化和黏附發(fā)揮調(diào)控作用。POSTN在成骨細(xì)胞分化的早期階段表達(dá)較高，到骨礦化階段其表達(dá)則逐漸下降，而在已經(jīng)成熟的骨基質(zhì)的骨細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。在骨折愈合和機(jī)械應(yīng)力刺激下啟動(dòng)骨重建的過程中，POSTN的表達(dá)會(huì)顯著增加。而基因敲除POSTN的小鼠會(huì)表現(xiàn)出皮質(zhì)骨變薄，骨強(qiáng)度和骨密度減少[6]。

POSTN參與膠原折疊，對(duì)基質(zhì)組裝至關(guān)重要，與骨強(qiáng)度有關(guān)。POSTN可通過其4個(gè)FAS-1結(jié)構(gòu)域及其N端半結(jié)構(gòu)域與基質(zhì)蛋白結(jié)合，參與蛋白間相互作用[6]。POSTN與I型膠原和纖維連接蛋白結(jié)合，是膠原交聯(lián)的關(guān)鍵調(diào)控因子。POSTN表達(dá)上調(diào)，可作為骨組織持續(xù)高壓的標(biāo)志。循環(huán)POSTN可反映骨膜細(xì)胞的代謝活動(dòng)對(duì)現(xiàn)有骨張力的適應(yīng)，以維持骨質(zhì)量的穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)平衡破壞，就可能發(fā)生骨質(zhì)的異常積累。

POSTN可顯著提高小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞MC3T3-E1黏附于Ⅰ型膠原蛋白或纖連蛋白涂層表面的能力。在MC3T3-E1細(xì)胞中，沉默POSTN可能減少Cbfa-1的表達(dá)，表明兩者在影響成骨細(xì)胞分化中可能存在協(xié)同關(guān)系。同時(shí)沉默POSTN也會(huì)引起核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)表達(dá)降低。POSTN可通過NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)Cbfa-1和RANKL表達(dá)，調(diào)節(jié)骨代謝平衡[19]。

2.2 POSTN可參與傷口愈合POSTN影響細(xì)胞外基質(zhì)重組、組織重塑和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，與組織愈合、發(fā)育和疾病密切相關(guān)[20]。在健康人皮膚中，表皮和毛囊中POSTN呈基礎(chǔ)水平表達(dá)。通常傷口愈合延遲與上皮再生延遲、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖減少有關(guān)。在傷口修復(fù)相關(guān)的組織重塑過程中，POSTN定位于細(xì)胞外，通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞的激活、分化和收縮來促進(jìn)損傷愈合，加快傷口愈合速度。然而，與損傷后組織再生相關(guān)的POSTN表達(dá)上調(diào)是短暫的，在損傷后7 d達(dá)到高峰，之后下降[20]。Ontsuka等[21]發(fā)現(xiàn)，POSTN明顯沉積于肉芽組織下和創(chuàng)面邊緣真皮-表皮交界處。缺乏POSTN的小鼠表現(xiàn)為創(chuàng)傷延遲愈合，外源性應(yīng)用POSTN可改善其愈合，可能與POSTN激活成纖維細(xì)胞相關(guān)。

然而，并不是簡(jiǎn)單的POSTN水平越高，傷口愈合就越快，在POSTN轉(zhuǎn)基因小鼠中傷口愈合就顯著延遲。POSTN的時(shí)空表達(dá)調(diào)控對(duì)促進(jìn)傷口愈合非常重要。組成型轉(zhuǎn)基因POSTN表達(dá)也可能反過來中斷正常的傷口愈合。因此需要更深入的研究揭示POSTN時(shí)空表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜機(jī)制[22]。

3 POSTN或可作為多種慢性腎病的診斷標(biāo)志物

慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)由于各種原因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)和功能的不可逆變化，具有高患病率、高致殘率和高醫(yī)療費(fèi)用的特點(diǎn)，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，如果早期或中期未能及時(shí)治療，可發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重危害人體健康。在針對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的預(yù)防和治療中，早期診斷，及時(shí)采取有效干預(yù)措施十分重要，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)早期識(shí)別CKD的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

3.1 POSTN或可是腎損傷的早期分子標(biāo)志物POSTN作為一種ECM蛋白在慢性腎病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。在腎臟的發(fā)育過程中，POSTN在腎周間質(zhì)和輸尿管周間質(zhì)中高表達(dá)。在發(fā)育完成后，POSTN表達(dá)明顯下調(diào)。在CKD病理組織中，POSTN表達(dá)明顯上調(diào)，與腎功能下降有關(guān)[7]。近年來，Satirapoj等[23]發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病、單側(cè)輸尿管梗阻等多種動(dòng)物模型中，POSTN的mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào)，主要表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中。在高血壓腎病動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)，POSTN參與并反映腎損傷的進(jìn)展[24]。

尿POSTN水平可作為早期腎小管損傷的標(biāo)志。在糖尿病腎病患者腎臟中，POSTN主要表達(dá)于萎縮和非萎縮的小管上皮細(xì)胞以及硬化的腎小球系膜區(qū)。糖尿病腎病早期尿蛋白未升高時(shí)，尿POSTN明顯升高，與蛋白尿及估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)有關(guān)。同種異體腎病患者尿中POSTN明顯升高，與尿蛋白肌酐比率和血液肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。在高血壓腎病小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)[24]，經(jīng)過有效治療達(dá)到臨床緩解后，腎組織中POSTN的mRNA水平明顯下降。POSTN的mRNA水平與血肌酐、尿蛋白水平呈正相關(guān)，與腎血流量呈負(fù)相關(guān)。上述研究表明，尿中POSTN可作為輔助早期診斷和評(píng)估CKD進(jìn)展的分子標(biāo)志物，具有無創(chuàng)、快速、敏感和可重復(fù)的特點(diǎn)，臨床價(jià)值較高。

尿POSTN主要來源于腎小管。據(jù)推測(cè)，它可能源自腎小管上皮細(xì)胞的殘留分泌能力，也可能由脫落細(xì)胞直接釋放，但不排除它是否部分源自腎小球?yàn)V過。正常腎小球?yàn)V過膜允許相對(duì)分子質(zhì)量低于40 ku的蛋白質(zhì)順利通過。然而，當(dāng)腎小球?yàn)V過膜的分子屏障被破壞時(shí)，血清POSTN可能通過它進(jìn)入尿液[24]。POSTN作為一種多功能的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，與各種腎臟疾病及其進(jìn)展、纖維化和預(yù)后密切相關(guān)，作為多種腎臟疾病的新診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)越來越受到重視，CKD患者尿POSTN升高具有較高臨床診斷價(jià)值，但是其機(jī)理尚不明晰，需進(jìn)一步探究。

4 POSTN或可成為多種癌癥分級(jí)與預(yù)后的生物標(biāo)志物

POSTN是正常組織和原發(fā)腫瘤間質(zhì)中由成纖維細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞外基質(zhì)的組成部分。在人類和小鼠中，由于POSTN在其C端區(qū)域經(jīng)歷的選擇性剪接，使得在多種癌癥中可檢測(cè)到其特定亞型。癌細(xì)胞通過基質(zhì)中的POSTN和膜上整合素受體結(jié)合激活蛋白激酶B和FAK介導(dǎo)的信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞存活、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換[8]。癌細(xì)胞在外來間質(zhì)中誘導(dǎo)POSTN表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移性集落形成。

與正常大腦相比，POSTN在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(IV級(jí)膠質(zhì)瘤)中大幅上調(diào)。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，POSTN表達(dá)水平與腫瘤分級(jí)、復(fù)發(fā)直接相關(guān)，與生存期負(fù)相關(guān)。研究表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分泌POSTN，通過αvβ3整合素受體傳遞信號(hào)從外周血招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，在腫瘤環(huán)境中發(fā)揮腫瘤支持和免疫抑制作用。POSTN作為一種細(xì)胞募集因子，以劑量依賴方式促進(jìn)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷移和侵襲[3]，因此，POSTN可作為膠質(zhì)瘤惡性程度和腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志，也可作為治療靶點(diǎn)。

POSTN還與多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。POSTN可誘導(dǎo)腫瘤血管生成和淋巴管生成。在上皮性卵巢癌細(xì)胞中，POSTN與avβ5和avβ3整合素受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞遷移[3]。肺癌的骨轉(zhuǎn)移潛能和乳腺癌的進(jìn)展也與POSTN有關(guān)[25]。在肝癌中，術(shù)前血清POSTN可作為獨(dú)立生物標(biāo)志物，反映肝癌患者預(yù)后[3]。然而，相關(guān)機(jī)制如POSTN的羧化狀態(tài)是否影響其對(duì)靶組織的作用等目前尚不明晰，有待進(jìn)一步的研究。

5 小結(jié)與展望

疾病的早期診斷對(duì)于疾病的治療與預(yù)后至關(guān)重要。POSTN在體內(nèi)多種組織中表達(dá)，其表達(dá)水平與心肌梗死、血管鈣化、骨代謝相關(guān)疾病、慢性腎病、各種癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，POSTN可望成為一種有潛力的疾病早期診斷的分子標(biāo)志物，也可能成為潛在的藥物作用靶標(biāo)。同時(shí)，POSTN作為一種在骨組織中發(fā)現(xiàn)的分泌型細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在進(jìn)化中保守，易于通過患者血液、尿液、組織間液等體液樣品檢測(cè)，具有較高的臨床檢測(cè)價(jià)值。本文系統(tǒng)綜述了POSTN表達(dá)水平在多種疾病發(fā)生發(fā)展中的作用與機(jī)制，為基于POSTN的疾病早期診斷試劑盒與藥物研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

但是，POSTN在一些疾病中的作用尚存在爭(zhēng)議，比如血管鈣化，在不同的病理?xiàng)l件下，POSTN亦可發(fā)揮抑制血管鈣化的作用，這提示我們POSTN在體內(nèi)鈣磷代謝平衡、骨發(fā)育中的鈣穩(wěn)態(tài)以及血管中異常鈣沉積平衡中的關(guān)鍵作用，POSTN相關(guān)的綜合評(píng)價(jià)體系有待進(jìn)一步探究。目前POSTN在多種疾病中發(fā)揮重要作用，但其相關(guān)分子機(jī)制尚不明晰，阻礙了其進(jìn)一步開發(fā)與應(yīng)用。通過進(jìn)一步深入研究，明晰POSTN的分子作用機(jī)制，必將促進(jìn)基于POSTN的相關(guān)診斷試劑盒研發(fā)與新藥研發(fā)的蓬勃發(fā)展，促進(jìn)相關(guān)疾病的早期診斷與有效防治。