劉傳敏?陳海棠

摘要：隨著新冠疫情的爆發(fā)，生物制藥受到越來越多的關(guān)注，正文介紹了生物藥生產(chǎn)工藝驗證的一般流程和注意事項，包括風(fēng)險評估、驗證前的準(zhǔn)備、驗證實施、驗證報告、再驗證和持續(xù)工藝確認(rèn)等。

關(guān)鍵詞：生物制藥;工藝驗證;質(zhì)量管理;設(shè)計

【中圖分類號】 K826.15 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

0引言

受全球新冠疫情的影響，生物制藥行業(yè)備受關(guān)注，如何加快生物藥從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)成為重中之重，而商業(yè)化生產(chǎn)前的工藝驗證是關(guān)鍵。工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。產(chǎn)品的質(zhì)量不是驗證出來的，是設(shè)計出來的，基于產(chǎn)品的目標(biāo)質(zhì)量概況進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計，在研發(fā)過程中不斷摸索并增加對產(chǎn)品知識的了解，并建立相應(yīng)的控制措施以達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量符合要求的目的。

1風(fēng)險評估

研發(fā)部門/委托方在對新產(chǎn)品進(jìn)行工藝設(shè)計時，應(yīng)當(dāng)基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念，對新產(chǎn)品的CQA及CPP進(jìn)行分析評估。商業(yè)化階段為了有效地執(zhí)行工藝驗證，應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品在研發(fā)階段的數(shù)據(jù)及對產(chǎn)品的理解，識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA和關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP，并對生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險評估，從而確立生產(chǎn)過程中的控制策略，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量處于受控狀態(tài)。

2工藝驗證實施

根據(jù)批準(zhǔn)的驗證方案進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證實施，并完成驗證報告。以下列舉工藝驗證中需要重點關(guān)注的內(nèi)容。

對于同一批次間歇性、重復(fù)使用同一設(shè)備生產(chǎn)的情況，如間歇性使用設(shè)備但不清潔設(shè)備，應(yīng)評估其兩次生產(chǎn)間隔周期及重復(fù)操作對產(chǎn)品的影響。

驗證中需要考慮雜質(zhì)去除、工藝穩(wěn)定性、工藝中間產(chǎn)品穩(wěn)定性、工藝溶液穩(wěn)定性、藥品灌裝、凍結(jié)、解凍和儲存、混合研究（產(chǎn)品和溶液）、層析介質(zhì)和重復(fù)利用膜的壽命驗證。常用的去除病毒步驟包括：低pH、溶劑洗滌劑處理、熱處理、過濾、親和層析、離子交換層析?？梢钥紤]在操作單元中摻入病毒，當(dāng)操作結(jié)束后通過檢測產(chǎn)物中的病毒來證明病毒去除或滅活的效果。在介質(zhì)壽命晚期也需要考慮進(jìn)行病毒去除檢測。

作為工藝驗證的一部分，需證明層析介質(zhì)和可重復(fù)使用的膜包，在其預(yù)期壽命周期中的功能穩(wěn)定性。清潔劑對壽命的影響也應(yīng)該需要考慮。耗材壽命的評價除了需要考慮耗材可以用多少個循環(huán)外還需要考慮耗材使用的總時間。

應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。首次工藝驗證的批次數(shù)應(yīng)足夠多，同時進(jìn)行多方面考察，并有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，在工藝研究比較好的情況下，通常連續(xù)三批運行均在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)，可認(rèn)為符合要求。

3 取樣檢驗

所有工藝驗證樣品均應(yīng)當(dāng)按驗證方案要求進(jìn)行取樣，驗證方案中應(yīng)對取樣計劃進(jìn)行描述，至少包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量、取樣操作等，取樣結(jié)束應(yīng)及時送樣并檢驗，以保證樣品檢測的及時性及檢測結(jié)果的可靠性。

4 改變性再驗證

當(dāng)出現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變化時，應(yīng)進(jìn)行變更控制，并通過風(fēng)險評估確定是否需要進(jìn)行驗證以及確定驗證的范圍和程度，并在驗證方案中進(jìn)行說明。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。一般需要進(jìn)行驗證的變更情況包括但不限于：原料、輔料、內(nèi)包裝材料的變更;原料、輔料、內(nèi)包裝材料供應(yīng)商的變更;新增供應(yīng)商，已有供應(yīng)商新增物料，供應(yīng)商重大工藝調(diào)整;處方、工藝或工藝參數(shù)的變更;生產(chǎn)環(huán)境地址、廠房、生產(chǎn)線、工藝環(huán)境或生產(chǎn)設(shè)備的變更;擴(kuò)大或減小生產(chǎn)批量;檢驗方法發(fā)生變更時;其他影響關(guān)鍵工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的變更;改變性工驗證結(jié)論應(yīng)包含是否需要重新開展持續(xù)工藝確認(rèn)的評估，改變性工藝驗證內(nèi)容應(yīng)包含改變前后的對比分析。

5必要的再驗證

當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)/質(zhì)量回顧中出現(xiàn)趨勢性漸進(jìn)變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施，如考慮工藝修正和再驗證。出現(xiàn)偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題或超標(biāo)結(jié)果時，應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的原因，糾正后再進(jìn)行再驗證。

6持續(xù)工藝確認(rèn)

持續(xù)工藝確認(rèn)過程中當(dāng)對現(xiàn)有的過程控制參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，出現(xiàn)異常趨勢時，應(yīng)當(dāng)及時進(jìn)行風(fēng)險評估確定是否需要增加額外的檢測項目。若需要增加額外的檢測項目，應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)方案中進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。

持續(xù)工藝確認(rèn)期間如發(fā)生關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，應(yīng)進(jìn)行變更審批，并根據(jù)變更意見開展改變性工藝驗證，并在驗證結(jié)論和建議中評估分析后續(xù)持續(xù)工藝確認(rèn)工作的開展。如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。對于采用質(zhì)量源于設(shè)計方法研發(fā)的藥品，由于其工藝在研發(fā)期間已被科學(xué)地建立，所建立的控制策略提供了高水平的產(chǎn)品質(zhì)量保證，這時可以考慮使用持續(xù)工藝確認(rèn)來替代傳統(tǒng)工藝驗證。

7總結(jié)

綜合以上來看，在研發(fā)階段就對產(chǎn)品工藝的質(zhì)量概況以及關(guān)鍵質(zhì)量熟悉和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究與分析，將更有利于快速的從研發(fā)階段進(jìn)入到商業(yè)化生產(chǎn)階段，同時這些產(chǎn)品知識的積累對于首次驗證、改變性驗證和持續(xù)工藝確認(rèn)的開展給予更多的幫助，基于產(chǎn)品來說質(zhì)量源于設(shè)計的理念應(yīng)貫徹藥品整個生命周期。

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