劉文坤，梁婧，鐘慧穎，李金國

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350001；*通信作者 李金國 lxy1990@163.com

多發(fā)性骨髓瘤是一種以漿細(xì)胞無節(jié)制增殖為特征的惡性血液病，多發(fā)生于中老年人，男女發(fā)病比例為3∶2[1]。我國每年約2.8萬例新增多發(fā)性骨髓瘤[2-3]。多發(fā)性骨髓瘤常導(dǎo)致造血系統(tǒng)、骨、腎、心等多器官系統(tǒng)受累，其中心臟受累約占50%，并與預(yù)后密切相關(guān)[4]，患者死于慢性心力衰竭和心律失常的比例較大，自出現(xiàn)心力衰竭起的中位生存期約為6個月[5]。然而，多發(fā)性骨髓瘤的亞臨床心臟受損無明顯臨床表現(xiàn)，常規(guī)檢測方法難以發(fā)現(xiàn)其潛在的心肌損傷。因此，早期評估多發(fā)性骨髓瘤的亞臨床心臟損害對指導(dǎo)臨床及時干預(yù)具有極其重要的意義。斑點(diǎn)追蹤成像（speckle tracking imaging，STI）在心肌應(yīng)變分析和定量評估心肌功能研究中越來越受到重視。其中最新的超聲分層應(yīng)變技術(shù)可以通過斑點(diǎn)追蹤心外膜下心肌、中層心肌和心內(nèi)膜下心肌的運(yùn)動軌跡獲取各層面心肌組織的應(yīng)變參數(shù)及同步性參數(shù)，理論上可以更加精準(zhǔn)、定量地評估心肌的收縮功能。本研究擬采用超聲分層應(yīng)變技術(shù)分析多發(fā)性骨髓瘤患者左心室心肌縱向分層應(yīng)變及同步性參數(shù)，以期揭示本病可能存在的亞臨床心肌收縮功能損傷。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性選取2019年2—9月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科就診且左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的多發(fā)性骨髓瘤患者49例，其中男26例，女23例，年齡40～74歲，分析其一般臨床資料、常規(guī)心臟超聲參數(shù)結(jié)果及左心室分層應(yīng)變結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者診斷均經(jīng)骨髓穿刺病理證實(shí)為多發(fā)性骨髓瘤，且符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②LVEF＞50%。排除高血壓病、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、冠心病、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、原發(fā)性及繼發(fā)性心肌病、其他繼發(fā)性心血管系統(tǒng)疾病。

選取我院同期體檢志愿者40例作為對照組，其中男23例，女17例，年齡38～71歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：同期體檢健康且無心血管疾病史。排除采集的二維圖像質(zhì)量較差，難以清晰顯示心內(nèi)膜和心外膜的志愿者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（2020KY0128），所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 應(yīng)用GE彩色多普勒超聲診斷儀，型號為Vivid E90型、Vivid E95型和Vivid E9型，配備M3S和M5S-D探頭，頻率1～5 MHz，配有Echo PAC數(shù)字超聲工作站。受檢者于靜息狀態(tài)下取左側(cè)臥位，連接心電圖，采集40～80幀/s連續(xù)3個心動周期左心室長軸切面、心尖四腔心切面、兩腔心切面及三腔心切面的二維動態(tài)圖像，分別測量左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、舒張末期室間隔厚度（interventricular septum thickness at diastole，IVSD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）等常規(guī)參數(shù)；采用雙平面Simpson法測量LVEF和左心室每搏量（left ventricular stroke volume，LVSV）。留取二尖瓣前向血流頻譜及三尖瓣反流頻譜，并運(yùn)用TVI模式獲取二尖瓣側(cè)壁瓣環(huán)和間隔壁的組織多普勒頻譜，同時測量二尖瓣口舒張?jiān)?、晚期峰值血流速度（E、A）及二尖瓣側(cè)壁瓣環(huán)和間隔壁組織多普勒頻譜的舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度（e'），取平均E/e'=（E/e'側(cè)壁+E/e'間隔）/2。

1.3 圖像后處理 將二維動態(tài)圖像導(dǎo)入Echo PAC工作站，依次選擇心尖三腔心、四腔心及兩腔心的二維動態(tài)圖像，定幀于收縮末期，進(jìn)行STI分析，勾畫心內(nèi)膜和心外膜后，軟件自動追蹤獲取心肌的縱向應(yīng)變曲線（圖1）及各節(jié)段心肌縱向應(yīng)變達(dá)峰時間的牛眼圖，并自行得出左心室各節(jié)段縱向應(yīng)變達(dá)峰時間的標(biāo)準(zhǔn)差，即峰值應(yīng)變離散度（peak strain dispersion，PSD）。記錄收縮期左心室基底段、中間段和心尖段心肌各層縱向應(yīng)變（longitudinal strain，LS）測值，以及心內(nèi)膜下心肌整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain in the endocardial layer，GLSendo）、中層心肌整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain in the mid myocardial layer，GLSmid）及心外膜下心肌整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain in the epicardial layer，GLSepi）測值。計(jì)算左心室基底段、中間段、心尖段及整體心肌跨壁應(yīng)變梯度（Δbas-LS、Δmid-LS、Δap-LS、ΔGLS），其中跨壁應(yīng)變梯度（ΔLS）=∣LSendo-LSepi∣，ΔGLS=∣GLSendo-GLSepi∣。

圖1 左心室心肌二維縱向分層應(yīng)變值及應(yīng)變曲線。A.心尖二腔心切面心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌LS；B.心尖三腔心切面心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌LS；C.心尖四腔心切面心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌LS

1.4 重復(fù)性檢驗(yàn) 采用簡單隨機(jī)抽樣法抽取10例研究對象，由2名資深檢查者采用盲法，按照上述分析方法獲取左心室應(yīng)變相關(guān)參數(shù)，驗(yàn)證觀察者間的重復(fù)性；其中1名檢查者于不同時間內(nèi)進(jìn)行2次分析獲取上述數(shù)據(jù)，驗(yàn)證觀察者內(nèi)的重復(fù)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 24.0軟件，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性及方差齊性者以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD法；不符合正態(tài)性及方差齊性者以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；變量間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；觀察者間和觀察者內(nèi)的重復(fù)性檢驗(yàn)采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）表示，ICC＞0.75表示數(shù)據(jù)可重復(fù)性較好。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 多發(fā)性骨髓瘤組與對照組年齡、身高、體重、體表面積及性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 多發(fā)性骨髓瘤組與對照組基本資料比較

2.2 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較 多發(fā)性骨髓瘤組LAD、LVEDD、LVMI、E/e'均高于對照組（P均＜0.05），LVEF、LVSV、IVSD、LVPWD與對照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），且目測觀察，兩組均無左心室壁運(yùn)動異常（表2）。

表2 多發(fā)性骨髓瘤組與對照組常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

2.3 左心室縱向分層應(yīng)變參數(shù)比較 兩組受檢者左心室各節(jié)段各層心肌應(yīng)變值均保持梯度特征，即左心室心肌各節(jié)段及整體縱向應(yīng)變絕對值均自心內(nèi)膜至心外膜逐層遞減（P均＜0.05），而且左心室各層心肌縱向應(yīng)變絕對值及縱向應(yīng)變跨壁梯度ΔLS均自基底段、中間段、心尖段依次遞增。與對照組比較，多發(fā)性骨髓瘤組各層心肌基底段、中間段、心尖段及整體縱向應(yīng)變絕對值均減低（P均＜0.05）。與對照組相比，多發(fā)性骨髓瘤組左心室基底段、中間段、心尖段縱向應(yīng)變跨壁梯度ΔLS及整體縱向應(yīng)變跨壁梯度ΔGLS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表3、4。多發(fā)性骨髓瘤組49例免疫分型：IgG型28例，IgA型11例，輕鏈型10例；不同分型組間左心室縱向應(yīng)變值兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見圖2。

圖2 不同分型多發(fā)性骨髓瘤組間縱向應(yīng)變比較（Q：輕鏈型；A：IgA型；G：IgG型）。A、B、C分別為3種分型GLSendo、GLSepi、GLSmid兩兩比較

2.4 同步性參數(shù)比較 多發(fā)性骨髓瘤組PSD為（43.86±16.51）ms，明顯高于對照組的（34.13±14.35）ms，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.931，P=0.004），見圖3。

2.5 相關(guān)性分析 多發(fā)性骨髓瘤組LVEF與GLSendo、GLSmid、GLSepi的絕對值均呈正相關(guān)（r=0.421、0.414、0.395，P=0.003、0.003、0.005），見圖4。

圖4 多發(fā)性骨髓瘤患者LVEF與GLSendo、GLSmid及GLSepi的相關(guān)性。A. GLSendo絕對值與LVEF呈正相關(guān)；B. GLSmid絕對值與LVEF呈正相關(guān)；C. GLSepi絕對值與LVEF呈正相關(guān)

表4 多發(fā)性骨髓瘤組與對照組左心室心肌整體應(yīng)變參數(shù)比較（±s）

表4 多發(fā)性骨髓瘤組與對照組左心室心肌整體應(yīng)變參數(shù)比較（±s）

注：GLSendo為心內(nèi)膜下心肌整體縱向應(yīng)變，GLSmid為中層心肌整體縱向應(yīng)變，GLSepi為心外膜下心肌整體縱向應(yīng)變，ΔGLS為整體心肌跨壁應(yīng)變梯度

組別例數(shù)GLSendo（%）GLSmid（%）GLSepi（%）ΔGLS（%）多發(fā)性骨髓瘤組 49 -23.19±3.95 -19.82±3.55 -17.01±3.20 6.19±1.11對照組40-25.96±1.79-22.45±1.57-19.55±1.52 6.40±0.94 t值 -4.377 -4.660 -4.932 -0.962 P值＜0.05＜0.05＜0.05 0.339

2.6 重復(fù)性評價 左心室心肌同步化參數(shù)和心肌應(yīng)變參數(shù)的觀察者內(nèi)和觀察者間重復(fù)性和可信度較好（ICC均＞0.950，P均＜0.05），見表5。

表5 觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性評估

3 討論

3.1 多發(fā)性骨髓瘤的心臟損害 多發(fā)性骨髓瘤是一種生物異質(zhì)性的漿細(xì)胞疾病，難以治愈，在惡性血液病中約占10%～15%，是第二常見的血液腫瘤[7]。由于單克隆免疫球蛋白大量出現(xiàn)和沉積，可導(dǎo)致多器官系統(tǒng)受累，其中約50%可累及心臟。多發(fā)性骨髓瘤的心血管損害機(jī)制可能來源于骨髓瘤細(xì)胞浸潤、心肌淀粉樣變性、高排血量心力衰竭等[8]。早期多發(fā)性骨髓瘤患者的亞臨床心臟受損無明顯臨床癥狀，且常規(guī)超聲心動圖收縮功能指標(biāo)多無異常，這給準(zhǔn)確評估多發(fā)性骨髓瘤的亞臨床心肌功能帶來較大的挑戰(zhàn)。

3.2 心肌功能評估 正常的左心室心肌具有3層結(jié)構(gòu)，由斜行的心外膜心肌纖維、環(huán)行的中層肌纖維及縱行的心內(nèi)膜心肌纖維構(gòu)成。既往超聲整體應(yīng)變技術(shù)在分析心肌功能時考慮整個心室壁的運(yùn)動情況，而忽略了心肌獨(dú)特的分層螺旋式結(jié)構(gòu)及作用，由于疾病對不同層心肌的影響具有差異性，把各層心肌當(dāng)作一個整體分析并不能準(zhǔn)確地評估心肌的病理狀態(tài)。超聲分層應(yīng)變技術(shù)可以逐個跟蹤3層心肌中穩(wěn)定的聲點(diǎn)，分別獲取其應(yīng)變值，理論上已證實(shí)該技術(shù)能夠精準(zhǔn)、快速、定量評估各層心肌的形態(tài)功能改變[9]。由于STI測量長軸方向應(yīng)變的可靠性高于徑向[10]，且可同時獲取相應(yīng)的心肌同步化參數(shù)，因此，本研究僅分析了心肌LS參數(shù)。近年已有較多研究證實(shí)了二維斑點(diǎn)追蹤成像獲取的LS參數(shù)在不同疾病中對心臟損害的預(yù)測價值[11-12]。

本研究中，多發(fā)性骨髓瘤組LAD、LVMI、E/e'均高于對照組，因?yàn)閱慰寺∶庖咔虻鞍缀偷矸蹣永w維素沉積于左心房心肌及舒張功能減低可導(dǎo)致左心房擴(kuò)張，表明多發(fā)性骨髓瘤在早期階段可能先發(fā)生左心房容積增大、左心室舒張功能減退，與既往研究結(jié)果一致[13]。兩組LVEDD無顯著差異，但參照《中國成年人超聲心動圖檢查測量指南》[14]均在正常參考值范圍內(nèi)。Sun等[15]研究表明，當(dāng)機(jī)體左心室收縮功能僅有很小的變化時，LVEF尚不能真實(shí)地反映左心室收縮功能的變化。多發(fā)性骨髓瘤在早期心肌功能發(fā)生的微小改變，僅通過常規(guī)超聲心動圖檢查存在一定的局限性，需要尋求評估早期心肌功能更敏感的技術(shù)，為臨床早期診療提供幫助。

3.3 應(yīng)變參數(shù)在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用 本研究中左心室心肌縱向應(yīng)變方面，受檢者左心室心肌心內(nèi)膜至心外膜，心尖段至基底段LS測值均梯度遞減，與既往研究結(jié)果較一致[16]，提示心肌縱向形變具有規(guī)律的跨壁異質(zhì)性。多發(fā)性骨髓瘤組較對照組左心室各層心肌GLS和節(jié)段心肌LS測值均減小，提示多發(fā)性骨髓瘤患者左心室心肌整體和局部功能均可能受損。上述研究表明常規(guī)超聲心動圖獲取的指標(biāo)對左心室早期收縮功能變化不敏感，而STI技術(shù)定量分析左心室3層心肌縱向應(yīng)變功能受損可以更敏感而準(zhǔn)確地評估多發(fā)性骨髓瘤患者的左心室心肌損害。然而，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需更多臨床研究證實(shí)其潛在的臨床價值，并規(guī)范其臨床應(yīng)用。

當(dāng)左心室進(jìn)行收縮運(yùn)動時，心外膜層心肌處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，而心內(nèi)膜層心肌發(fā)生向心性運(yùn)動，且幅度大于心外膜層心肌，因此會存在跨壁應(yīng)變梯度，計(jì)算ΔLS對評估各層心肌受累的嚴(yán)重程度具有重要意義。有研究表明ΔLS在冠狀動脈慢血流患者的左心室收縮功能研究中對各層心肌受損嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確判斷有幫助[17]。本研究結(jié)果表明多發(fā)性骨髓瘤患者左心室各節(jié)段心肌ΔLS、ΔGLS較對照組無顯著差異，表明相鄰心肌的LS變化相近，即提示各層心肌受累程度相近，由ΔLS、ΔGLS計(jì)算公式可見，在各層心肌受累程度變化相近的情況下，跨壁應(yīng)變梯度指標(biāo)難以準(zhǔn)確反映左心室收縮功能改變。然而，目前關(guān)于ΔLS在多發(fā)性骨髓瘤中的臨床研究較少，還需更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)其價值。此外，本研究中多發(fā)性骨髓瘤組不同分型組間左心室縱向應(yīng)變值兩兩比較均無顯著差異，其原因可能與該研究中IgA型及輕鏈型患者比例失衡有關(guān)，多發(fā)性骨髓瘤心臟損害常由骨髓瘤細(xì)胞浸潤、心肌淀粉樣變性、高排血量心力衰竭、高黏滯血癥等[8]導(dǎo)致，而較易合并高鈣血癥或淀粉樣變的IgA型和輕鏈型僅11例、10例，樣本量不足可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，亦可能與該研究納入多發(fā)性骨髓瘤患者心肌受累程度相近有關(guān)。

在左心室心肌運(yùn)動同步性方面，本研究采用PSD評估心肌運(yùn)動的同步性，PSD越小，表明同步性越好，在心肌縱向應(yīng)變達(dá)峰時間的牛眼圖中，健康的心肌收縮運(yùn)動顏色呈綠色，且綠色越均一，表示同步性越好。本研究結(jié)果顯示多發(fā)性骨髓瘤患者心肌運(yùn)動同步性有所下降，其機(jī)制可能是由于惡性骨髓瘤細(xì)胞分泌的異常單克隆免疫球蛋白輕鏈片斷在心臟沉積，且輕鏈蛋白會破壞周圍細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，改變心肌細(xì)胞的代謝，進(jìn)而影響心臟的形變功能。多發(fā)性骨髓瘤患者心肌功能損害在導(dǎo)致其左心室收縮功能降低的同時，也引起心肌運(yùn)動同步性下降。有研究表明PSD作為評估心肌運(yùn)動協(xié)調(diào)性的指標(biāo)具有可觀的臨床前景[18-19]。因此，使用分層應(yīng)變成像不僅能夠定量評價多發(fā)性骨髓瘤患者的心肌收縮功能，還能分析心肌的機(jī)械運(yùn)動同步性變化。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，多發(fā)性骨髓瘤組GLSendo、GLSmid、GLSepi的絕對值與LVEF的相關(guān)性最好，均呈中等強(qiáng)度正相關(guān)，既往研究報道，心肌各節(jié)段分層應(yīng)變絕對值均與LVEF呈顯著正相關(guān)[20]。因此，相關(guān)性分析可以驗(yàn)證多發(fā)性骨髓瘤患者左心室心肌縱向機(jī)械力學(xué)功能指標(biāo)應(yīng)用的準(zhǔn)確性。如何利用合適的檢測方法早期準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者的心肌功能障礙并給予恰當(dāng)?shù)母深A(yù)具有重要臨床意義。

3.4 本研究的局限性 本研究可定量評估多發(fā)性骨髓瘤患者左心室心肌收縮功能，但研究也存在局限性：①樣本量較小，僅能作為初步研究結(jié)果；②未對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行不同病程的隨訪分析；③未對納入組進(jìn)行心肌活檢，缺乏診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

總之，應(yīng)用超聲分層應(yīng)變成像可以快速、準(zhǔn)確、定量地測量多發(fā)性骨髓瘤患者左心室各節(jié)段心肌的縱向分層應(yīng)變及同步性參數(shù)，客觀、精確地評價其早期左心室局部收縮功能及同步性，為臨床早期判斷多發(fā)性骨髓瘤患者心肌受累提供了一種較好的方法。