李志明，韓丹，杞天付，李麗莉，鄧潔，高薇，陳海燕，陳偉

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，云南 昆明 650032；*通信作者 陳偉 chenwin2008@163.com

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）表現為左心室肥厚，患病率約為2‰，是最常見的遺傳性心肌病，屬于常染色體顯性遺傳性疾病，由多個編碼心肌肌節(jié)蛋白的基因突變引起，其潛在的特異性突變尚未確定[1]。HCM是年輕人猝死最常見的原因，常表現為呼吸困難、心律異常、舒張功能受限等，病情嚴重時可引起心力衰竭、猝死等[2]。HCM的主要病理學改變包括心肌細胞異常肥大、核大深染、心肌細胞排列紊亂和心肌間質不同程度纖維化[3]。纖維化的存在及程度與心律失常和心臟性猝死相關[2-3]，近年，心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）越來越多地應用于心肌病的診斷和鑒別診斷，可以“一站式”評價心臟的形態(tài)、結構、功能和組織特征。CMR延遲強化（late gadolinium enhancement，LGE）成像通過與正常心肌信號強度對比反映局部心肌纖維化，但無法有效識別彌漫性心肌纖維化[4-5]。CMR T1 mapping技術結合細胞外對比劑可以定量檢測細胞外容積分數（extracellular volume fraction，ECV），ECV與病理學量化的膠原容積分數具有良好的相關性，可以定量評估彌漫性心肌纖維化[6]。本研究基于CMR T1 mapping技術定量評估HCM患者心肌纖維化，并與對照組比較，探討HCM患者早期心肌組織特征改變，提供HCM早期診斷及預后評估等的新技術。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年6月—2021年7月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的HCM 45例，納入標準：CMR或超聲心動圖顯示舒張末期左心室壁心肌厚度≥15 mm，或有HCM家族史的患者左心室壁心肌厚度≥13 mm；并排除其他可引起心肌肥厚的疾病，如高血壓、主動脈狹窄、淀粉樣變性等[7]。收集同期CMR檢查結果正常的44例患者作為對照組，納入標準：既往無心血管疾病史或心臟手術史；無高血壓、糖尿??；心電圖正常；無心肌LGE。收集兩組患者一般臨床資料，包括體重指數、體表面積、血壓等。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準[批準號：（2022）倫理L第8號]，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用西門子1.5T MR儀，掃描前向患者講解注意事項，并訓練其憋氣吸氣過程，采用心電門控加18通道心臟線圈掃描。先進行心臟常規(guī)軸位、冠狀位、矢狀位掃描，再對標準兩腔、四腔心、左心室短軸位層面掃描，短軸位掃描約6～8層。注射對比劑前，利用改良Look-Locke反轉恢復序列在左心室短軸（心尖、中段、基底段）行增強前T1 mapping序列掃描，掃描模式為5（3）3，掃描參數：TR 3.4 ms，TE 1.3 ms，層厚8 mm，視野360 mm×270 mm，矩陣160×200，翻轉角35°。經肘靜脈注射對比劑釓酸胺，注射劑量0.2 mmol/kg，流速2 ml/s，13～15 min后，在左心室短軸相同層面采集增強后T1 mapping序列掃描，掃描參數與增強前保持一致。注射對比劑10 min后，行LGE序列掃描評估心肌局灶性纖維化，掃描參數：TE 1.55 ms，TR 700～1 000 ms，層厚8 mm，視野360 mm×300 mm，矩陣256×140。在CMR檢查前抽取患者靜脈血測量血細胞比容（hematocrit，HCT）。

1.3 CMR圖像分析

1.3.1 心功能、結構分析測量 所有CMR圖像傳至Cvi42后處理軟件分析。通過勾畫左心室短軸位電影圖像心肌的心內膜和心外膜邊界（不包含乳頭?。?，計算左心室心功能參數，包括左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌質量、左心室舒張末期容積指數（LVESVI）、左心室收縮末期容積指數（LVEDVI）、每搏輸出量指數（SVI）、心肌質量指數（myocardial mass index，MMI）。測量最大室壁厚度、最大間隔壁厚度及有無延遲強化等。

1.3.2 心肌增強前T1值及ECV值測量與計算 根據美國心臟協(xié)會心肌17段分法[8]，在后處理工作站上通過勾畫感興趣區(qū)，并避開血池及心內外膜，分別測量HCM組和對照組1～16段心肌增強前T1值及增強后T1值，并獲得心肌整體增強前T1值及增強后T1值。結合受試者近期HCT，計算相應左心室心肌段及整體的ECV值[9]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件，所有數據的正態(tài)性采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，正態(tài)分布的計量資料表示為±s，兩連續(xù)性變量間的比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較。用受試者工作特征（ROC）曲線分析不同CMR參數對HCM的診斷效能。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HCM組與對照組一般資料 HCM組中，男35例，女10例。對照組中，男27例，女17例。HCM組與對照組心率、體重指數、體表面積、收縮壓、舒張壓及HCT差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。HCM組中根據左心室流出道梗阻與否分為梗阻型14例（31.11%），非梗阻型31例（68.88%），非梗阻型中包括8例心尖HCM。HCM組中伴有高血壓、冠心病、糖尿病者分別有16例（35.55%）、5例（11.11%）、3例（6.66%）。

2.2 HCM組與對照組T1值、心功能及結構參數比較HCM組SV、LVSVI均高于對照組（P＜0.05），LVEF高于對照組（P＜0.001）；HCM組心肌質量、MMI、最大室壁厚度及最大間隔壁厚度大于對照組（P＜0.001）；兩組LVEDV、LVESV等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。HCM組肥厚段心?。?13段）分布：間隔壁79段（37.08%），前壁39段（18.31%）、下壁31段（14.55%）、側壁27段（12.67%）、心尖37段（17.37%）。HCM組中26例（57.77%）LGE陽性，19例（42.22%）LGE陰性。

表1 HCM組與對照組一般資料及左心室心功能和結構參數比較（±s）

表1 HCM組與對照組一般資料及左心室心功能和結構參數比較（±s）

注：HCT為血細胞比容，LVEDV為左心室舒張末期容積，LVESV為左心室收縮末期容積，SV為每搏輸出量，LVEF為左心室射血分數，LVESVI為左心室收縮末期容積指數，LVEDVI為左心室舒張末期容積指數，SVI為每搏出量指數

項目HCM組（n=45）對照組（n=44）t/χ2值P值年齡（歲） 49±17 46±13 -0.74 0.45體重指數（kg/m2）24.6±2.9 23.0±3.2-2.42 0.24體表面積（m2） 1.80±0.22 1.70±0.18 -2.33 0.20收縮壓（mmHg）127.1±13.7 128.0±10.8-1.23 0.31舒張壓（mmHg） 80.0±8.8 76.5±13.1 -1.02 0.11 HCT（%）0.43±0.03 0.43±0.03 0.99 0.32心率（次/min） 78±9 76±13 -1.02 0.30 LVEDV（ml）136.9±46.3 128.9±22.3-1.01 0.31 LVESV（ml） 37.0±28.9 51.1±14.1 2.85 0.05 SV（ml）91.6±28.0 78.1±15.1 2.39 0.02 LVEF（%） 68.3±10.2 60.8±6.7 2.09 0.04心肌質量（g）164.3±81.6 85.8±23.5-6.08 LVESVI（ml/m2）25.5±15.4 30.0±7.0 1.75 0.08 LVSVI（ml/m2） 51.5±13.1 46.0±9.1 2.25 0.03心肌質量指數（g/m2）99.8±22.4 50.1±12.4-6.09＜0.001最大室壁厚度（mm） 21.58±3.21 8.83±3.52 9.87 ＜0.001間隔壁最大厚度（mm）21.61±2.71 8.78±3.74 9.24＜0.001

2.3 HCM組與對照組T1值與ECV值比較 HCM組左心室整體增強前T1值和ECV均高于對照組（增強前T1值：t=2.83，P=0.035；ECV：t=2.63，P=0.019），整體心肌增強后T1值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.84，P=0.63）。HCM組中，肥厚段及非肥厚段心肌增強前T1值和ECV均高于對照組（增強前T1值：t=2.92，P=0.024；ECV：t=2.76，P=0.008）；HCM組中肥厚段心肌增強前T1值和ECV均高于非肥厚段心肌（增強前T1值：t=2.74，P=0.041；ECV：t=2.54，P=0.033），見表2及圖1。

圖1 對照組、LGE陰性及LGE陽性HCM患者心肌LGE和T1 mapping圖。A～D依次為28歲男性對照組LGE圖（陰性）、增強前T1（998 ms）、增強后T1（458 ms）及ECV（22%）偽彩圖；E～H依次為45歲女性HCM患者LGE圖（陰性）、增強前T1（1 068 ms）、增強后T1（436 ms）及ECV（26%）偽彩圖；I～L依次為46歲男性HCM患者LGE圖（陽性）、增強前T1（1 148 ms）、增強后T1（336 ms）及ECV（36%）偽彩圖，左心室基底段前間隔肥厚心肌中層斑片狀延遲強化（箭），相應部位心肌增強前T1（1 293 ms）及ECV（46%）明顯升高

表2 HCM組與對照組T1值、ECV值比較（±s）

表2 HCM組與對照組T1值、ECV值比較（±s）

注：HCM為肥厚型心肌病，ECV為細胞外容積分數；a與對照組比較，P＜0.05；b與HCM組肥厚段比較，P＜0.05

項目HCM組（n=45）對照組（n=44）總體肥厚段非肥厚心肌節(jié)段數 720 213 507 704增強前T1值（ms）1 075±67a 1 098±82a 1 067±41ab 1 035±27增強后T1值（ms） 454±61 440±57 435±54 455±61 ECV（%）31.1±5.2a 31.9±6.7a 26.5±6.1ab 23.7±5.1

2.4 HCM組LGE陽性及LGE陰性患者T1值與ECV值比較 HCM組LGE陽性患者左心室整體增強前T1值為（1 083±40）ms、ECV為（32.2±5.1）%，均高于LGE陰性患者的（1 056±43）ms、（28.3±4.8）%，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.70，P=0.044）；兩者整體心肌增強后T1值分別為（438±51）ms、（447±68）ms，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.62，P=0.56）。

LGE陽性患者肥厚段心肌154段（37.02%），非肥厚段心肌262段（62.98%）；LGE陰性患者肥厚段心肌59段（19.41%），非肥厚段心肌245段（80.59%）。LGE陽性患者肥厚段及非肥厚段心肌增強前T1值和ECV均高于對照組（增強前T1值：t=3.14，P=0.037；ECV：t=2.27，P=0.021）；LGE陽性患者肥厚段心肌ECV高于非肥厚段（t=2.95，P=0.024）。LGE陰性患者僅肥厚段心肌增強前T1值和ECV均高于對照組（增強前T1值：t=3.08，P=0.037；ECV：t=2.51，P=0.035）；LGE陰性患者肥厚段心肌ECV高于非肥厚段（t=2.65，P=0.028），見表3。

表3 HCM患者LGE陽性及LGE陰性心肌肥厚段及非肥厚段T1值及ECV值比較（±s）

表3 HCM患者LGE陽性及LGE陰性心肌肥厚段及非肥厚段T1值及ECV值比較（±s）

注：HCM為肥厚型心肌病，LGE為延遲強化，ECV為細胞外容積分數；a與對照組比較，P＜0.05；b與LGE陽性患者肥厚段比較，P＜0.05；c與LGE陰性患者肥厚段比較，P＜0.05

項目LGE陽性（n=26）LGE陰性（n=19）對照組（n=44）肥厚段非肥厚段肥厚段非肥厚段心肌節(jié)段數 154 262 59 245 704增強前T1值（ms）1 082±52a 1 070±52a 1 063±34a 1 037±27 1 035±27增強后T1值（ms） 435±57 439±53 445±63 434±57 455±61 ECV（%）32.6±6.8a 26.8±5.7ab 27.6±6.1a 24.6±5.5c 23.7±5.1

2.5 ROC曲線評估不同CMR參數對HCM的診斷效能 LGE、增強前T1值和ECV對鑒別HCM與對照組的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.692、0.767、0.800，以上參數聯合心肌質量后的AUC分別為0.845、0.877、0.879，其中ECV聯合心肌質量診斷效能最佳，敏感度為73.52%，特異度為95.45%（圖2）。

圖2 不同CMR參數診斷HCM的ROC曲線

3 討論

一項多中心研究顯示，HCM引起的心臟不良事件（如死亡、心力衰竭、卒中、室性心律失常、心房顫動）的風險可能在具有致病性基因變異患者中更高，然而HCM相關基因變異復雜繁多，無法使用特定的基因型預測個體患者的預期結果[10]。作為多種心臟病的共同病理特征，心肌纖維化與疾病的臨床病程和預后相關[11-12]。心肌纖維化是HCM不良結局的獨立危險因素，HCM患者常伴有收縮功能障礙和非持續(xù)性室性心動過速，甚至心臟性猝死，而纖維化的嚴重程度也是主要心律失常事件的預測因素[12-14]。傳統(tǒng)的LGE技術能成功識別缺血性心臟病的心肌纖維化。然而，對于非缺血性心肌疾病引起的纖維化，尤其是彌漫性心肌纖維化，傳統(tǒng)的LGE并非可靠的成像工具[15]。CMR T1 mapping 技術可以反映心肌各像素的T1值，從而對心肌進行定量分析，主要包括增強前T1 mapping及增強后T1 mapping[16]。盡管不同掃描儀的增強前T1值存在差異，但多項研究均表明在脂肪浸潤和鐵過載等疾病中增強前T1值降低，而纖維化、水腫、淀粉樣變則使增強前T1值增高[15,17]。HCT聯合T1 mapping對比增強前后心肌、血池T1值可計算心肌ECV，從而反映心肌細胞外基質擴張情況，并定量評估心肌間質彌漫性纖維化程度[9]。既往研究認為ECV與病理心肌纖維化定量指標膠原容積分數具有強相關性，作為無創(chuàng)評估量化心肌纖維化的生物學指標已得到廣泛認定[16]。

3.1 T1 mapping評估HCM患者心肌纖維化 本研究發(fā)現，HCM患者左心室心肌增強前T1值及ECV明顯高于對照組，提示HCM患者存在心肌纖維化（包括彌漫性纖維化）。另外，本研究分別測量并計算HCM患者肥厚段及非肥厚段心肌增強前T1值及ECV，結果顯示肥厚段心肌纖維化程度較非肥厚段顯著，而與對照組比較，非肥厚段也存在一定程度的心肌纖維化，與既往研究結果一致[18-19]。Thongsongsang等[19]通過分析1 188例患者的CMR結果顯示，118例HCM患者中段間隔壁心肌增強前T1和ECV明顯高于對照組，提示HCM患者心肌纖維化。一項對HCM患者心臟性猝死風險研究顯示，增強前T1值與HCM患者主要不良心血管事件獨立相關，提示增強前T1可以作為HCM患者主要不良心血管事件的有效預測因子[20]。

HCM動物模型的病理機制研究發(fā)現，參與細胞外基質合成的基因在早期顯著上調[21]，該基因通路在左心室肥厚或心肌纖維化發(fā)生前被激活，使細胞外基質增加成為HCM的最早改變。近期研究也表明，尚未出現左心室肥厚及LGE時，肌節(jié)突變攜帶者的心肌I型膠原合成顯著增加[14,22]，因而HCM最早發(fā)生的病理改變?yōu)榧毎饣|增加。盡管LGE和T1 mapping均可以評估心肌纖維化，但T1 mapping技術的敏感度更高，且可以對纖維化進行定量評估。本研究結果顯示，LGE陽性患者增強前T1值及ECV均大于LGE陰性患者；與對照組比較，LGE陰性患者心肌同樣存在彌漫性纖維化，證實T1 mapping較常規(guī)LGE技術可以更早地檢測和評估HCM患者心肌細胞外基質彌漫性擴張。以上結果與以往研究[23-25]相符。Wu等[26]對38例HCM患者的CMR進行研究，結果顯示LGE陽性與LGE陰性患者增強前T1與ECV均高于對照組，且LGE陽性組ECV高于LGE陰性組，兩組增強前T1無差異，提示與LGE相比，T1 mapping可以早期評估心肌纖維化。然而，既往部分研究未區(qū)分兩組患者肥厚與非肥厚心肌節(jié)段。本研究根據兩組患者心肌肥厚與否進一步分組，結果顯示LGE陽性患者無論心肌肥厚與否，均出現不同程度的心肌纖維化（增強前T1和ECV升高）；LGE陰性患者僅肥厚段心肌存在心肌纖維化，提示基于T1 mapping技術可以早期發(fā)現LGE陰性的HCM患者肥厚段心肌纖維化。本研究中LGE陰性患者非肥厚段心肌增強前T1值與ECV并無明顯升高，可能與納入LGE患者非肥厚節(jié)段數目相關，也提示尚未出現LGE的早期HCM患者非肥厚段心肌無明顯彌漫性纖維化，該結果需要進一步擴大樣本量進行驗證。

3.2 CMR參數診斷HCM的效能 ROC曲線結果顯示，基于CMR T1 mapping的增強前T1及ECV的AUC大于LGE，能有效診斷HCM，且ECV聯合心肌質量后可以進一步提高診斷效能，其原因為增強前T1和ECV可以早期反映心肌細胞外膠原沉積，細胞外基質擴張，從而早期發(fā)現HCM患者心肌彌漫性纖維化[9]。另外，ECV的AUC大于增強前T1，其原因可能是增強前T1常受到設備場強和掃描參數的影響；并且增強前T1反映了心肌細胞和細胞外容積共同的T1弛豫時間，存在所測量增強前T1假陰性的可能：而心肌ECV是由T1弛豫時間衍生的生理學參數，與心肌細胞膠原容積分數有很好的一致性[27-28]。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究納入樣本量有限，后續(xù)研究需繼續(xù)增加樣本、完善研究結果；其次，本研究未進一步研究CMR T1 mapping參數與臨床不良事件的相關性，這些將是下一步研究的重點。

總之，基于CMR T1 mapping技術可以定量評估HCM患者的心肌纖維化。HCM患者心肌增強前T1和ECV升高，提示心肌纖維化，且肥厚段較非肥厚段心肌纖維化明顯。此外，T1 mapping可以早于LGE發(fā)現HCM患者心肌纖維化，其中以ECV診斷效能較高，并且ECV聯合心肌質量可以進一步提高HCM的診斷率。