張園園 李俊潔 吳麗娜 楚曉婧 劉愛(ài)萍 王崇賢 李俊?

1 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)科，鄭州 450014；2鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 內(nèi)科，鄭州 450052；3 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)科，鄭州450052

肝臟可通過(guò)合成肝糖原并把過(guò)多的糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹镜韧緩浇档脱?，是控制人體糖代謝的中樞器官。肝臟疾病與糖代謝異常有著密切的關(guān)系，50%～80%的慢性肝病患者都存在糖耐量異常[1]，而肝硬化患者糖代謝異常發(fā)生率更高。約96%的肝硬化患者存在糖耐量減低，30%為臨床診斷糖尿病[2]。由于肝臟還是胰島素滅活的主要器官之一，故慢性肝病合并糖尿病患者血液中胰島素濃度可出現(xiàn)異常升高[1，3]，胰島素抵抗(Insulin resistence，IR)明顯[4-5]。研究[6]表明，IR 是慢性肝炎患者肝臟重度纖維化及肝硬化的主要因素之一，可能導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者肝硬化加重并最終導(dǎo)致肝癌發(fā)生。所以，改善IR 可能延緩乙型病毒性肝炎合并2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者肝臟纖維化的進(jìn)程并延緩肝硬化發(fā)生。

恩格列凈是治療2型糖尿病的新型口服藥物，屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，主要通過(guò)抑制腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，將過(guò)量的葡萄糖從尿中排出，可明顯降低糖化血紅蛋白和空腹血糖[7-9]，且不刺激胰島素的分泌，發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)小[10]。研究[11，12]表明，SGLT2抑制劑可通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪而明顯改善IR。因此，恩格列凈有助于合并T2DM的肝臟疾病患者穩(wěn)定血糖，并通過(guò)改善IR 狀態(tài)延緩肝臟疾病進(jìn)展。但恩格列凈在此類患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，本文主要目的是探討乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者中恩格列凈的應(yīng)用療效及安全性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇在某院2018年8月至2019年12月就診的42例乙型病毒性肝炎合并T2DM 的肝功能正常或輕度異?；颊摺?/p>

納入標(biāo)準(zhǔn):Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)，其2型糖尿病診斷均符合1999年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):其他類型糖尿病、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR，estimated glomerular filtration rate)＜45 m L/min·1.73 m2和嚴(yán)重恩格列凈過(guò)敏者，各種原因?qū)е碌闹兄囟雀喂δ軗p傷(Child-Pugh 分級(jí)C級(jí))、急性其他種類肝炎患者(非乙肝)、肝硬化、肝占位、酗酒患者，長(zhǎng)期服用降壓、降脂及可能影響肝功能藥物(抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、中樞神經(jīng)及精神類藥物、抗甲狀腺藥物及中藥、中成藥等)的患者。本試驗(yàn)通過(guò)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，入組患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

將42例研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組:觀察組21例(恩格列凈+胰島素)，對(duì)照組21例(胰島素)。研究時(shí)間3 mon，記錄研究開(kāi)始及結(jié)束時(shí)血壓、身高、體重、腰圍，并分別在禁食8 h后空腹抽血檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清白蛋白(Alb)、血清總膽紅素(TBiL)、血脂(總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLc)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c))、糖化血紅蛋白(Hb A1C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、乙肝病毒DNA 定量(HBV-DNA)、肝臟纖維化指標(biāo)(透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、III型前膠原氨端肽、IV 型膠原)等，計(jì)算體重指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR=FBG×FINS/22.5)。研究結(jié)束時(shí)統(tǒng)計(jì)患者每日平均胰島素用量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有定量資料均用均數(shù)，定計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組間性別比例及年齡無(wú)明顯差異(P＞0.05)。兩組間基線BMI、腰圍、Hb A1C、FBG、FINS、HOMA-IR、ALT、AST、Alb、TBiL、血脂、HBVDNA、肝臟纖維化指標(biāo)等均無(wú)明顯差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前兩組一般資料比較

2.2 恩格列凈療效比較

經(jīng)3 mon治療后，兩組間血糖控制無(wú)明顯差異(P＞0.05)，但觀察組患者每胰島素用量明顯少于對(duì)照組，且觀察組BMI、腰圍、FINS、HOMA-IR、TC、TG 等較對(duì)照組均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

觀察組縱向比較顯示，BMI、腰圍、FBG、FINS、HOMA-IR、Hb A1C、TC、HDL 治療后均有明顯改善(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 恩格列凈治療安全性比較

治療3 mon 后，組間ALT、AST、Alb、TBiL、HBV-DNA、肝臟纖維化指標(biāo)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療后兩組間比較

縱向比較顯示，觀察組縱向比較顯示，ALT、AST、Alb、TBiL、HBV-DNA、肝臟纖維化指標(biāo)等治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組治療前后比較

研究期間不良反應(yīng)發(fā)生率分析顯示，兩組間低血糖、低血壓、納差、泌尿系感染、皮疹等常見(jiàn)的恩格列凈不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(P＞0.05)，未見(jiàn)酮癥酸中毒及急性腎損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，見(jiàn)表4。

表4 組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

續(xù)表2

3 討論

世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球目前的2.57億人存在乙肝病毒慢性感染，其進(jìn)展至肝硬化、肝癌或終末期肝病導(dǎo)致的死亡在病毒性肝炎中占首位[13]。由于肝功能不全和門脈高壓等原因?qū)е赂闻K糖代謝能力受影響，導(dǎo)致進(jìn)展為肝硬化的慢性肝病患者中T2DM 發(fā)生率升高[14]。而一旦合并T2DM，IR 等因素可進(jìn)一步促進(jìn)慢性肝病進(jìn)展，并導(dǎo)致死亡率明顯增加[15]。研究[16]表明，肝硬化及T2DM 都與IR息息相關(guān)。因此，應(yīng)探索對(duì)乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者安全且具有減輕IR 作用的降糖藥。

肝臟是胰島素滅活的器官之一，肝功能異?？捎绊懸葝u素滅活但不會(huì)加重肝功能損傷，因此胰島素在乙型肝炎合并糖尿病患者中被廣泛應(yīng)用[17-18]，但胰島素長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致IR 進(jìn)一步加重。噻唑烷二酮及雙胍類藥物可減輕IR，但由于可能對(duì)肝功能引起二次損傷，因此在慢性肝病患者中有一定使用限制[19-20]。恩格列凈在降糖同時(shí)還可降低體重、血壓、尿蛋白和尿酸水平[21]，并通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪而明顯改善IR。恩格列凈在人體主要經(jīng)尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的葡萄糖醛酸反應(yīng)進(jìn)行代謝，且主要經(jīng)過(guò)糞便及腎臟排泄，對(duì)肝功能影響較小，在輕至重度肝功能損傷患者中均可使用，且不需調(diào)整劑量。而恩格列凈對(duì)乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者是否安全有效目前尚未明確。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組Hb A1C、FBG 沒(méi)有明顯差異，血糖均明顯下降，說(shuō)明恩格列凈+胰島素的降糖效果與單純使用胰島素降糖效果相當(dāng)，但胰島素用量觀察組明顯少于對(duì)照組，胰島素用量少更利于患者控制體重。本研究還顯示經(jīng)治療后HOMAIR 觀察組較對(duì)照組明顯改善，同時(shí)觀察組縱向比較也提示治療后IR 改善明顯，所以此類患者應(yīng)用恩格列凈聯(lián)合胰島素降糖治療較單純胰島素治療可能獲益更多。此外研究結(jié)果[21]還表明，觀察組患者經(jīng)治療后BMI、腰圍、TC、TG 較對(duì)照組明顯下降，縱向比較也顯示觀察組患者經(jīng)治療后BMI、腰圍較治療前明顯下降，TC、HDL 較治療前明顯改善，與以往研究結(jié)果一致。恩格列凈降低體重及對(duì)血脂改善作用可能也是其改善胰島素功能減輕IR 的原因之一。

研究結(jié)果顯示，治療后兩組間肝功能、Alb、TBiL、HBV-DNA 及肝纖維化指標(biāo)無(wú)明顯差異，因此我們并未發(fā)現(xiàn)恩格列凈對(duì)肝纖維化有明確的改善效果，這可能與觀察時(shí)間過(guò)短有關(guān)。但較單純胰島素治療的此類患者來(lái)說(shuō)使用恩格列凈是安全的，并沒(méi)有加重肝功能惡化、乙肝病毒復(fù)制及促進(jìn)肝纖維化等不良作用，且與單純使用胰島素的患者比較，觀察組并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

由此可見(jiàn)，乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者使用恩格列凈聯(lián)合胰島素有良好的降糖效果，且不增加患者體重并有輔助降脂作用，可明顯改善患者胰島功能，改善IR，但未觀察到明確的改善肝纖維化的作用。恩格列凈對(duì)此類患者是安全的，沒(méi)有加重肝功能惡化、乙肝病毒復(fù)制及促進(jìn)肝纖維化等不良作用，且未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。但因本研究隨訪時(shí)間短，且樣本量較少，僅初步探討了在乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者中恩格列凈的療效及安全性，后期將著力于進(jìn)一步完善研究，得到更可靠的臨床結(jié)果。