鄭穎妮，黃琦，周艷華

漢中市中心醫(yī)院1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2神經(jīng)外科，陜西 漢中 723000

肺癌中70%以上為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），晚期NSCLC由于病灶并非局限在原發(fā)部位，手術(shù)治療效果不佳，無治療措施的情況下患者生存情況不理想[1]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、分化等密切相關(guān)，可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的有絲分裂和轉(zhuǎn)化。對EGFR突變晚期NSCLC患者的治療是目前研究的熱點(diǎn)[2]。阿法替尼屬于第二代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有阻斷EGFR、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、人類表皮生長因子受體4（human epidermal growth factor receptor 4，HER4）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，在EGFR突變NSCLC患者中可獲得較好的治療效果[3]。鉑類藥物是晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，研究表明，培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物治療肺癌的效果較好[4-5]。目前臨床中以阿法替尼靶向治療作為NSCLC的一線治療方案較少見，本研究探討了阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療EGFR突變晚期NSCLC的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年3月漢中市中心醫(yī)院收治的EGFR突變晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①生存期＞3個(gè)月；②經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為NSCLC；③臨床資料完整；④經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）-直接測序法證實(shí)EGFR突變陽性[19號外顯子缺失（Del19）、21號外顯子替換（L858R）、18號外顯子替換（G719X）]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫系統(tǒng)疾病；②合并其他惡性腫瘤；③接受過抗腫瘤治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入77例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為觀察組（n=41，接受阿法替尼靶向治療）和對照組（n=36，接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療）。觀察組中，男17例，女24例；年齡48～70歲，平均（56.29±3.48）歲；TNM分期：ⅢB期25例，Ⅳ期16例。對照組中，男13例，女23例；年齡48～70歲，平均（56.38±3.66）歲；TNM分期：ⅢB期21例，Ⅳ期15例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，500 ml 5%葡萄糖溶液+75 mg/m2順鉑，2 h內(nèi)靜脈滴注完畢，第1天；100 ml 0.9%生理鹽水+500 mg/m2培美曲塞，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，第1天，使用培美曲塞前后均需服用地塞米松、葉酸等藥物。3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組患者接受阿法替尼靶向治療，用法：口服，初始劑量為40 mg/d，若患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，可逐漸增加至50 mg/d；若患者出現(xiàn)1～2級不良反應(yīng)，需減少用量，以30 mg/d為宜；若患者出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)，需暫停治療并進(jìn)行對癥處理，不良反應(yīng)緩解后以初始劑量進(jìn)行治療，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較治療后兩組患者的臨床療效。采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]評價(jià)臨床療效：完全緩解（complete response，CR），目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（disease progression，PD），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR與PD之間?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較治療前后兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。治療前和治療3個(gè)月后抽取患者的清晨空腹靜脈血3 ml，離心后獲取上清液用于檢測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CEA、CYFRA21-1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測VEGF水平。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。依據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）3.0版[7]評估不良反應(yīng)，根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級：0級，無不良反應(yīng)；1級，輕度不良反應(yīng)；2級，中度可耐受的不良反應(yīng)；3級，中度不可耐受的不良反應(yīng)；4級，重度并危及生命的不良反應(yīng)。④比較兩組患者的生存情況。治療結(jié)束后采用門診復(fù)診、電話隨訪等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年3月，記錄患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。PFS是指患者從接受治療開始至疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間，OS是指患者從接受治療開始至任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR為51.22%（21/41），與對照組患者的47.22%（17/36）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者的DCR為92.68%（38/41），高于對照組患者的75.00%（27/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.556，P=0.032）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.128，P=0.259）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

截至2021年3月，所有患者均未失訪。觀察組患者的1年無進(jìn)展生存率為43.90%，高于對照組患者的22.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的1年總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表 4）

表4 兩組患者1年生存情況的比較[n（%）]

3 討論

EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族中的一員，是細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，在NSCLC患者細(xì)胞膜中的陽性表達(dá)率可高達(dá)80%[8]。EGFR可通過與配體表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）結(jié)合促進(jìn)自身磷酸化，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路被激活，從而促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究顯示，約15%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，EGFR突變可對患者預(yù)后造成不良影響[9-10]。

化療是晚期NSCLC的主要治療方法，可提高患者的生活質(zhì)量，培美曲塞聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC的首選治療方法，但其不良反應(yīng)大，影響治療效果。研究指出，EGFR-TKI可與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶上的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）位點(diǎn)競爭性結(jié)合，對酪氨酸激酶的活化及下游信號通路均具有阻斷作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程的目的[11]。阿法替尼是一種苯胺-喹唑啉衍生物，其相對分子質(zhì)量較低，它是一種高度選擇性的EGFR-TKI，能夠與EGFR受體家族形成的二聚體不可逆共價(jià)結(jié)合，同時(shí)阻斷EGFR-HER2介導(dǎo)的腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的活性[12]。阿法替尼與第一代EGFR-TKI的不同在于其與EGFR受體家族二聚體結(jié)合導(dǎo)致的構(gòu)象改變具有不可逆性，同時(shí)可減少用藥時(shí)間長引起的可逆性非共價(jià)結(jié)合點(diǎn)位替換的概率，有效降低了耐藥發(fā)生率[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者的DCR和1年無進(jìn)展生存率均高于對照組，與以往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相符[14]。提示阿法替尼靶向治療可達(dá)到與培美曲塞聯(lián)合順鉑相同的治療效果，而前者的疾病控制情況優(yōu)于后者，對延長患者的PFS具有積極意義。腫瘤標(biāo)志物是反映腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，CEA是常用的廣譜非特異性腫瘤標(biāo)志物，對肺癌具有較高的靈敏度[15]。VEGF是特異性較強(qiáng)的多功能糖化蛋白，可促進(jìn)腫瘤血管及淋巴管生成，同時(shí)提高腫瘤的侵襲能力[16]。CYFRA21-1是腫瘤細(xì)胞角蛋白-19的可溶性片段，研究表明，CYFRA21-1可作為肺癌患者PFS、OS的獨(dú)立預(yù)測因子[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均較本組治療前下降（P＜0.05），但兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析可能是由于兩種治療方法降低腫瘤負(fù)荷的能力相近，因此治療后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平無明顯差異。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但觀察組患者3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為31.71%，低于對照組患者的38.89%，提示阿法替尼治療EGFR突變晚期NSCLC的3～4級不良反應(yīng)較少。對照組患者3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率高可能是因?yàn)轫樸K屬于金屬鉑類絡(luò)合物，主要經(jīng)腎臟排泄，會對機(jī)體造成一定損害，在使用時(shí)需要注意藥物使用劑量的合理性，保證患者排尿方便及安全性，避免大劑量使用。

綜上所述，阿法替尼靶向治療與培美曲塞聯(lián)合順鉑均為治療EGFR突變晚期NSCLC的有效方法，但阿法替尼靶向治療可提高患者的無進(jìn)展生存率且患者耐受性好。