口腔清潔護理用品安全評估指南

2022-04-27 05:34

口腔護理用品工業(yè) 2022年2期

關(guān)鍵詞：毒性原料口腔

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。

本文件由口腔清潔護理用品工業(yè)協(xié)會提出。

本文件由全國口腔護理用品標準化技術(shù)委員會牙膏分技術(shù)委員會(SAC/TC492/SC1)歸口。

本文件起草單位：黑龍江省輕工科學研究院、北京寶潔技術(shù)有限公司、云南白藥集團健康產(chǎn)品有限公司、廣州薇美姿實業(yè)有限公司、上海美加凈日化有限公司、無限極(中國)有限公司、好來化工(中山)有限公司、聯(lián)合利華(中國)有限公司、獅王日用化工(青島)有限公司、淮安縱橫生物科技有限公司、廣州質(zhì)量監(jiān)督檢測研究院。

本文件主要起草人：孫東方、王瑩、鄭偉、高鷹、劉文玉、陳敏珊、施裔磊、高艷、何琪瑩、賴順果、劉婧、笪成柱、劉香梅、丁愷、李一清、張恒。

本文件為首次發(fā)布。

1 范圍

本文件規(guī)定了口腔清潔護理用品(牙膏和漱口水)成品和原料安全評估的術(shù)語和定義、一般性原則、程序及要求。

本文件適用于口腔清潔護理用品(牙膏和漱口水)成品和原料及其帶入的風險物質(zhì)的安全評估。

本文件只適用于牙膏和漱口水。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。

GB 2760 食品安全國家標準食品添加劑使用標準

GB 22115 牙膏用原料規(guī)范

GB/T 22731 日用香精

GB 30616 食品安全國家標準食品用香精

GB/T 35919 口腔清潔護理用品分類和術(shù)語

3 術(shù)語和定義

GB/T 35919界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 口腔清潔護理用品 oral care and cleansing products

以洗刷、含漱、涂擦、噴灑、刮擦、貼或者其他類似的方法，使用于人的牙齒、口腔黏膜或義齒，以達到清潔、減輕不良氣味、修飾、維護，使之保持良好狀態(tài)的日用產(chǎn)品。

[來源：GB/T 35919-2018，2.2.1]

注：本文件專指牙膏和漱口水。

3.2 危害 hazard

化學物(原料或風險物質(zhì))在暴露情況下對人體產(chǎn)生不良影響的屬性。

3.3 風險 risk

暴露條件下，某化學物(原料或風險物質(zhì))對使用者產(chǎn)生有害作用或不良反應的可能性及特征。

3.4 風險評估 risk assessment

系統(tǒng)性、科學性地分析因接觸危害因素或條件而對健康產(chǎn)生有害作用或不良反應的可能性的過程，通常包括危害識別、劑量-反應關(guān)系評估、暴露評估和風險表征四個步驟。

3.5 毒理學關(guān)注閾值 threshold of toxicological concern；TTC

化學物暴露閾值，在該暴露水平下，預計不存在危害人類健康的風險。

3.6 定量構(gòu)效關(guān)系 quantitative structure activity relationship；QSAR

用數(shù)學、統(tǒng)計學和計算機建模等手段定量研究化學物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與其生物活性之間的關(guān)系。

3.7 交叉參照 read-across

用一種或一組化學物質(zhì)(源化學物質(zhì))的毒性終點信息預測另一種或一組化學物質(zhì)(目標化學物質(zhì))相同毒性終點的過程。目標化學物和源化學物是“相似”的，通?；诮Y(jié)構(gòu)相似性和/或相同的作用模式或機制。

3.8 劑量 dose

直接與機體的吸收部位(消化道、粘膜、皮膚等)接觸，可供吸收的化學物的量。

3.9 未觀察到有害作用的劑量 no observed adverse effect level；NOAEL

受試物在規(guī)定的試驗條件下與機體接觸后，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或觀察指標，未觀察到機體任何與受試物有關(guān)的有害作用的最高劑量或濃度。

3.10 觀察到有害作用的最低劑量 lowest observed adverse effect level；LOAEL

受試物在規(guī)定的試驗條件下與機體接觸后，引起實驗動物組織形態(tài)、功能、生長發(fā)育等有害效應的最低劑量或濃度。

3.11 基準劑量 benchmark dose；BMD

化學物引起某種特定的、較低健康風險發(fā)生率(一般在1%～10%之間)所需要的劑量。

3.12 證據(jù)權(quán)重 weight of evidence；WoE

一種對多個來源的信息或科學證據(jù)進行分析比較，按信息或證據(jù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量和相關(guān)性等評估其權(quán)重，從而進一步綜合得出結(jié)論的方法。

3.13 證據(jù)權(quán)重預期無致敏劑量 weight of evidence no expected sensitizing induction level；WoE NESIL

根據(jù)證據(jù)權(quán)重原則，得到的不產(chǎn)生誘導致敏效應的最高劑量或濃度。

3.14 有閾值化學物 threshold compounds

在一定的暴露劑量以下，對動物或人不發(fā)生有害作用的化學物，包括非致突變物和非遺傳毒性致癌物。

3.15 無閾值化學物 non-threshold compounds

已知或假設大于零的所有劑量都能誘導出有害作用的化學物，包括致突變物和遺傳毒性的致癌物。

3.16 全身暴露量 systemic exposure dosage；SED

通過某暴露途徑進入動物或人的體循環(huán)的化學物的預計量。

注：單位以mg/kg·bw/d表示。

3.17 安全邊際 margin of safety；MoS

動物毒性試驗得到的NOAEL與預期的全身暴露量之間的比值。

3.18 可接受致癌風險度 acceptable risk for cancer

能為社會公認并能為公眾接受的終生致癌風險概率，通常為10-6或10-5，可因時間、地點、條件和公眾的接受能力而不同。

3.19 T25(劑量描述參數(shù))

對自發(fā)腫瘤發(fā)生率進行校正后，有25%的試驗動物在機體某部位發(fā)生腫瘤的劑量?？捎陕远拘?致癌性試驗得出。

3.20 每日允許攝入量 acceptable daily intake；ADI

人終生每日從食物或飲水中攝入某種化學物質(zhì)，對健康無任何已知不良反應的劑量。

3.21 每日耐受劑量 tolerable daily intake；TDI

經(jīng)過長期(通常是整個生命周期)攝入某種物質(zhì)，對健康無任何已知不良反應的劑量。

4 安全評估所需資料

4.1 原料的理化性質(zhì)資料

4.1.1 原料的名稱，包括通用名、別名、商品名、INCI名、CAS號或EINCES號等。

4.1.2 化學結(jié)構(gòu)式、分子式及相對分子量等。

4.1.3 原料的純度信息，如果原料中含有雜質(zhì)或殘留物，應提供其濃度，或原料的質(zhì)量控制要求。

4.1.4 原料的物理性狀，如固體(粉末、顆粒、團塊)、膏狀、凝膠、液體、揮發(fā)性氣體及其顏色、氣味、味道、熔點、沸點、燃點等。

4.1.5 溶解性，包括原料的水溶性或脂溶性，以及溶劑種類等。

4.1.6 脂水分配系數(shù)，為化合物在脂相和水相間達到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母，以10為底的對數(shù)形式(Log Pow)表示。

4.1.7 其他理化性質(zhì)，如pH值、比重、閃點、pK值等。

4.1.8 原料的穩(wěn)定性資料。

4.1.9 原料應用情況，包括該原料擬用或已用于口腔清潔護理用品中的使用目的或功效、最高濃度，在其他消費品、工業(yè)品中的應用情況等。

4.1.10 復配原料，應提供所有成分的基本信息和配比資料，包括主要成分、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑、緩沖劑、溶劑，其他添加劑以及可能帶入的風險物質(zhì)等。

4.1.11 礦物來源原料相關(guān)資料，包括起始材料、加工過程、組成成分的物理和化學性質(zhì)、衛(wèi)生學指標、防腐劑等添加劑。

4.1.12 植物來源原料相關(guān)資料，包括植物的通用名，學名(屬名和種名)，原料使用的植物的部位(如葉、花、果等)，原料制劑的種類(提取液、汁、油等)，加工和純化過程，可能殘留的蛋白含量和/或I型致敏原等，如果是提取液，還應說明包含的溶劑和有效成分的含量。

4.1.13 動物來源原料相關(guān)資料，包括來源動物的名稱、產(chǎn)地、原料器官或部位、加工工藝、可能殘留的蛋白含量和/或I型致敏原、原料形態(tài)、衛(wèi)生學指標等。

4.1.14 生物工程來源原料相關(guān)資料，應提供制備過程，所用微生物的種類、毒性，及可能產(chǎn)生的毒素、添加的防腐劑、穩(wěn)定劑等。

4.1.15 香精原料相關(guān)資料，包括符合相關(guān)標準的證明文件，供應商信息及原料的MSDS等。香精香料應符合GB/T 22731或 GB 30616或國際日用香料協(xié)會(IFRA)標準等。

4.2 毒理學資料

4.2.1 急性毒性資料，主要指急性經(jīng)口或經(jīng)皮毒性試驗資料。

4.2.2 刺激性/腐蝕性資料，包括皮膚和/或眼刺激性/腐蝕性動物測試資料，或經(jīng)權(quán)威機構(gòu)(如OECD(見附錄B)，國內(nèi)外監(jiān)管部門等)認可的體外替代試驗資料等。

4.2.3 皮膚致敏性資料，例如豚鼠最大值試驗(GPMT)資料，或豚鼠局部封閉涂皮試驗(Buehler試驗)資料，或局部淋巴結(jié)試驗(local lymph node assay，LLNA)資料，或經(jīng)權(quán)威機構(gòu)(如OECD，國內(nèi)外監(jiān)管部門等)認可的體外替代試驗資料等。

4.2.4 遺傳毒性資料，至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體損傷試驗資料。

4.2.5 重復劑量毒性資料，例如28天或90天或24個月經(jīng)口或經(jīng)皮重復染毒試驗資料等?？筛鶕?jù)原料的用途及可能的暴露途徑提供相應毒性資料。

4.2.6 發(fā)育及生殖毒性資料，包括致畸試驗、生殖毒性試驗資料等。

4.2.7 致癌性資料，如慢性毒性/致癌性結(jié)合試驗資料等。

4.2.8 其他毒理學資料。

4.2.9 當上述毒性終點的試驗數(shù)據(jù)缺乏時，可以通過動物替代方法，如體外試驗，定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)，化學物分組/交叉參照(chemical grouping/read-across)，毒理學關(guān)注閾值(TTC)，計算機模型(in silico)等方法預測相關(guān)終點的毒性或提供相應的信息，作為數(shù)據(jù)直接用于安全評估。

4.3 人體安全性資料

4.3.1 人體安全性試驗資料，如人體試用試驗資料、人體皮膚累積刺激試驗(Cumulative irritation test， CIT)資料、人體重復損傷性斑貼試驗(Human Repeated Insult Patch Test，HRIPT)資料、人體臨床試驗資料等。

4.3.2 人群流行病學資料，包括人群流行病學調(diào)查、人群監(jiān)測以及臨床不良事件報告、事故報告等相關(guān)資料。

4.4 國際權(quán)威機構(gòu)公布的毒理學數(shù)據(jù)、安全限值和安全評估結(jié)論等

詳見6.4.2。

5 毒理學研究方法

5.1 優(yōu)先采用OECD指南方法，如果采用的方法和OECD指南方法不同，需闡明科學上的原因。

5.2 如果存在OECD驗證過的動物試驗替代方法(Alternatives to Animal Testing)，應優(yōu)先考慮采用OECD驗證過的動物試驗替代方法。

5.3 毒理學研究也可以采用國內(nèi)外政府承認的藥品、醫(yī)療器械、食品、化妝品、化學品等行業(yè)的方法。

5.4 毒理學研究還可以通過其他動物替代方法來完成，如定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)，化學物分組/交叉參照(chemical grouping/read-across)，毒理學關(guān)注閾值(TTC)，計算機模型(in silico)等方法。

6 原料的安全評估

6.1 安全評估

安全風險評估由危害識別(hazard identification)、劑量-反應關(guān)系評估(dose-response assessment)、暴露評估(exposure assessment)和風險表征(risk characterization)四部分組成。

6.2 安全評估程序

6.2.1 危害識別(hazard identification)

根據(jù)原料的理化性質(zhì)、毒理學試驗數(shù)據(jù)和動物替代方法數(shù)據(jù)、人體安全性資料等信息，判定該原料對人體健康產(chǎn)生危害的可能性。

6.2.1.1 健康危害效應分類

健康危害效應主要包括：

a)急性毒性：包括經(jīng)口或經(jīng)皮吸收后產(chǎn)生的急性毒性效應；

b)刺激性/腐蝕性：包括皮膚和/或眼刺激性/腐蝕性效應；

c)致敏性：主要為皮膚致敏性。當原料是植物或動物來源原料時，還需對可能殘留的蛋白和/或致敏原等進行I型致敏反應評估；

d)遺傳毒性：包括基因突變和染色體損傷效應等；

e)重復劑量毒性：連續(xù)暴露后對組織和靶器官所產(chǎn)生的功能或器質(zhì)性改變；

f)發(fā)育和生殖毒性：對親代的生殖功能及對子代發(fā)育過程的有害作用，包括引起胎兒發(fā)育畸形的改變等；

g)致癌性：長時間暴露后引起腫瘤的可能性。

6.2.1.2 危害識別的判定

危害識別的判定內(nèi)容主要包括：

a)危害識別主要根據(jù)原料的毒理學資料和人體安全性資料等來判定。按照通用的毒理學判定原則對原料的急性毒性、皮膚和/或眼刺激性/腐蝕性、致敏性、遺傳毒性、重復劑量毒性、發(fā)育和生殖毒性、致癌性等毒性終點進行評估，確定該原料的主要毒性特征及程度；

b)根據(jù)原料的人體安全性試驗資料、人群流行病學資料等相關(guān)信息，判斷其可能對人體產(chǎn)生的危害效應；

c)在對原料的危害識別進行判定時，還應考慮到原料的純度和穩(wěn)定性、其可能與終產(chǎn)品中其他組分發(fā)生的反應、以及原料中的風險物質(zhì)的毒性等；

d)對于復配原料，應對其所有組分的危害效應或整體危害效應進行識別。

6.2.2 劑量-反應關(guān)系評估(dose-response assessment)

劑量-反應關(guān)系評估用于確定原料的毒性反應與暴露劑量之間的關(guān)系。有閾值化學合物和無閾值化學合物的劑量-反應關(guān)系評估采取以下不同的方式。

6.2.2.1 有閾值原料的劑量-反應關(guān)系評估

對于有閾值的原料，其劑量-反應關(guān)系評估內(nèi)容包括：

a)確定原料的NOAEL值。根據(jù)重復劑量毒性試驗結(jié)果，確定該原料的未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)。如果重復劑量毒性試驗未能確定該原料的NOAEL，也可以通過確定其觀察到有害作用的最低劑量(LOAEL)或基準劑量(BMD)進行劑量-反應關(guān)系評估；

b)對于可能存在皮膚致敏風險的原料，可通過確定該原料的證據(jù)權(quán)重預期無致敏劑量(weight of evidence no expected sensitization induction level，WoE NESIL)進行安全評估。

6.2.2.2 無閾值原料的劑量-反應關(guān)系評估

對于無閾值原料的致癌性，可通過基準劑量下限值BMDL10或劑量描述參數(shù)T25等進行劑量-反應關(guān)系評估。

6.2.3 暴露評估(exposure assessment)

通過對原料暴露于人體的部位、使用量、頻率以及持續(xù)時間等的評估，確定其暴露水平。

6.2.3.1 暴露評估應考慮的因素

暴露評估過程中應考慮的因素包括：

a)原料擬使用的口腔清潔護理用品類型，如牙膏或漱口水；

b)原料擬用于口腔清潔護理用品中的使用目的或功效；

c)原料的暴露部位或途徑，對于口腔清潔護理用品來說，指口腔粘膜和嘴唇；

d)原料在成品中的濃度；

e)口腔清潔護理用品用完沖洗后，原料在口腔內(nèi)的滯留情況。例如對成人消費者，一般牙膏以5%計，漱口水以10%計；

f)暴露頻率，包括間隔使用或每天使用的次數(shù)等；

g)暴露持續(xù)時間，包括駐留或用后沖洗等?？谇磺鍧嵶o理用品一般均為用后沖洗的產(chǎn)品；

h)日暴露量，應考慮單次暴露量和每日的使用頻率。如果產(chǎn)品的使用說明中已經(jīng)給出了確切的單次用量和日使用頻率，其日用量應為單次用量乘以日使用頻率。如果產(chǎn)品的使用說明沒有給出單次用量和使用頻率，則一般牙膏的日用量(成人)以2.75 g/d計，漱口水的日用量(成人)以21.62 g/d計，成人體重按60 kg計。兒童的使用量需根據(jù)產(chǎn)品使用說明和/或?qū)嶋H使用情況進行特殊考量和計算；

i)暴露對象的特殊性，如嬰幼兒、兒童、孕婦、哺乳期婦女等。例如，漱口水不建議5歲以下兒童使用；

j)其他因素，如誤用或意外情況下的暴露等。

6.2.3.2 全身暴露量(SED)的計算

根據(jù)原料的使用量，按公式(1)計算：

SED=A×c×Rf1×Rf2

(1)

式中：

SED——全身暴露量，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)；

A——產(chǎn)品單位體重每日總使用量，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)。

注：按照產(chǎn)品標簽中明示的使用量計(即產(chǎn)品每日總用量/體重)。若產(chǎn)品標簽沒有相關(guān)信息，一般牙膏的日用量(成人)以2.75 g/d計，漱口水的日用量(成人)以21.62 g/d計，成人體重按60 kg計。兒童的使用量、低于成人用量但體重也輕于成人，需根據(jù)產(chǎn)品使用說明和/或?qū)嶋H使用情況進行特殊考量和計算。

c——原料在成品中的濃度，單位為質(zhì)量百分率(%)；

Rf1——成品使用后原料在口腔內(nèi)的滯留系數(shù)，單位為質(zhì)量百分率(%)；

注：針對成人以牙膏5%、漱口水10%計。兒童口腔內(nèi)的保留系數(shù)遠遠大于成人，需做特殊考量和計算。

Rf2——經(jīng)口的生物有效率，單位為質(zhì)量百分率(%)；

注：指殘留在口腔中的原料經(jīng)口攝入后，被消化系統(tǒng)吸收的比例。如果對某化學物有試驗數(shù)據(jù)，需以實際試驗數(shù)據(jù)計。沒有試驗數(shù)據(jù)時，一般以100%計。

6.2.3.3 局部暴露量計算

即消費者暴露水平CEL(consumer exposure level)按公式(2)計算：

(2)

式中：

CEL——消費者暴露水平，單位為微克每平方厘米(μg/cm2)；

DA——有皮膚致敏風險的物質(zhì)的接觸量，單位為微克每天(μg/d)。

注：可由成品中有致敏風險物質(zhì)的含量、成品的每天使用量等參數(shù)推算。

Rf——滯留系數(shù)，單位為質(zhì)量百分率(%)；

注：一般牙膏以5%計，漱口水以10%計；

SSA——暴露于口腔清潔護理用品的皮膚表面積，單位為平方厘米(cm2)。

注：包括口腔和嘴唇，以216.8cm2計。

6.2.4 風險表征(risk characterization)

6.2.4.1 有閾值原料的風險特征描述

6.2.4.1.1 安全邊際(margin of safety，MoS)

6.2.4.1.1.1 計算MoS

對于有閾值的化學合物，可以通過計算其安全邊際(margin of safety，MoS)進行評估。按公式(3)計算：

(3)

式中：

MoS——安全邊際；

NOAEL——未觀察到有害作用的劑量，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)；

SED——全身暴露量，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)。

注：如不能獲得NOAEL值，也可以用LOAEL或BMD值代替。當用LOAEL值或來自28天重復劑量試驗的NOAEL值計算MoS時，應增加相應的不確定因子(一般為3)。

6.2.4.1.1.2 風險性的判定原則

在通常情況下, 當原料的MoS大于或等于100(MoS≥100)時，可以判定是安全的。該安全閾值(MoS)100同樣適用于兒童。如原料的MoS<100，其可能有一定的風險，需通過優(yōu)化暴露模型或數(shù)據(jù)等進一步評估。100是默認的不確定因子(UF)，由種間差異10和種內(nèi)差異10相乘所得。當有化學物的毒代動力學等數(shù)據(jù)時，可以對該數(shù)值進行調(diào)整。

6.2.4.1.2 AEL/CEL比值

6.2.4.1.2.1 可接受暴露水平AEL (acceptable exposure level)

對于有潛在皮膚致敏風險的原料，根據(jù)WoE NESIL和SAF。AEL按公式(4)計算：

(4)

式中：

AEL——可接受暴露水平，單位為微克每平方厘米(μg/cm2)；

WoE NESIL——證據(jù)權(quán)重預期無致敏劑量，單位為微克每平方厘米(μg/cm2)；

SAF——致敏評估因子，通常為10～1000，牙膏和漱口水為100。

6.2.4.1.2.2 風險性的判定原則

當AEL≥CEL時，判定該原料無致敏風險。當AEL

6.2.4.2 無閾值原料的風險特征描述

對于無閾值的原料，可通過計算其終生致癌風險度(lifetime cancer risk，LCR)進行風險程度的評估。

6.2.4.2.1 LCR的計算

6.2.4.2.1.1 T25(HT25)

按照公式(5)將動物試驗獲得的T25轉(zhuǎn)換成人T25(HT25)：

(5)

式中：

T25——對自發(fā)腫瘤發(fā)生率進行校正后，誘發(fā)25%實驗動物的機體某部位出現(xiàn)腫瘤的劑量，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)；

HT25——由試驗獲得T25轉(zhuǎn)換的人T25，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)；

BW——體重，單位為千克(kg)(默認的成人體重為60 kg)。

6.2.4.2.1.2 終生致癌風險

根據(jù)計算得出的HT25以及暴露量按公式(6)計算終生致癌風險(LCR)：

(6)

式中：

LCR——終生致癌風險；

SED——全身暴露量，單位為毫克每千克體重每天(mg/kg·bw/d)。

6.2.4.2.1.3 風險性的判定原則

如果該原料的終生致癌風險度等于或低于可接受致癌風險度，則認為其引起腫瘤發(fā)生的風險性較低，可以安全使用。如果該原料的終生致癌風險度高于可接受致癌風險度，則需優(yōu)化暴露模型或數(shù)據(jù)等進一步評估。

當有基準劑量下限值BMDL10數(shù)據(jù)時，也可以采用該數(shù)據(jù)對無閾值的原料進行風險表征。

6.3 不同原料的安全評估原則

不同原料的安全評估應按如下原則：

a)當按照GB 22115的規(guī)定使用限用成分、準用防腐劑和準用色素時，在進行安全評估時可不要求該成分的毒理學數(shù)據(jù)；

b)當使用牙膏產(chǎn)品原料清單中的物質(zhì)時，在進行安全評估時可不要求該成分的毒理學數(shù)據(jù)；

c)當不按照GB 22115的規(guī)定使用限用成分、防腐劑和色素時，或使用GB 22115和牙膏產(chǎn)品原料清單中未列的成分時，需要提供相應的毒理學資料和/或其他相關(guān)安全評估資料，并由具有資質(zhì)的專業(yè)人員評價其安全性。

6.4 原料安全評估的數(shù)據(jù)要求

6.4.1 一般資料要求

可用于原料安全評估的一般資料包括但不限于：

a)急性經(jīng)口或經(jīng)皮毒性資料；

b)刺激性/腐蝕性資料，包括皮膚和/或眼刺激性/腐蝕性試驗資料，或經(jīng)權(quán)威機構(gòu)(如OECD，國內(nèi)外監(jiān)管部門等)認可的體外替代試驗資料等(當有口腔粘膜刺激性/腐蝕性資料時，也可直接作為該毒性終點資料提供)；

c)皮膚致敏性資料，包括皮膚致敏動物試驗資料，或經(jīng)權(quán)威機構(gòu)(如OECD，國內(nèi)外監(jiān)管部門等)認可的體外替代試驗資料等；

d)重復劑量毒性資料，包括28天或90天或24個月經(jīng)口或經(jīng)皮重復染毒試驗資料等；

e)遺傳毒性資料，至少應包括一項基因突變試驗和一項染色體損傷試驗資料；

f)致癌性資料，如慢性毒性/致癌性綜合試驗等；

g)發(fā)育及生殖毒性資料，包括致畸試驗、生殖毒性試驗等；

h)其他毒理學資料；

i)人體安全性資料；

j)當上述毒性終點的試驗數(shù)據(jù)缺乏時，可以通過動物替代方法，如體外試驗，定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)，化學物分組/交叉參照(chemical grouping/read-across)，毒理學關(guān)注閾值(TTC)，計算機模型(in silico)等方法預測相關(guān)終點的毒性或提供相應的信息，作為數(shù)據(jù)直接用于安全評估。根據(jù)待評估原料的特性以及其與已評價成分化學結(jié)構(gòu)及特性的相似性情況，可減免相應數(shù)據(jù)資料。這種情況下，評估人員應該在評估報告中闡明其科學理由。

6.4.2 可直接用于口腔清潔護理用品原料安全評估的毒理學數(shù)據(jù)、安全限值和安全評估結(jié)論

國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)已建立相關(guān)限值或已有相關(guān)評估結(jié)論的原料，可直接采用其安全限值或評估結(jié)論，無需按上述要求對各毒性終點分別提供數(shù)據(jù)。國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)已發(fā)表的原料毒理學數(shù)據(jù)，可作為相關(guān)毒性終點資料直接用于安全評估。如不同權(quán)威機構(gòu)的數(shù)據(jù)、限值或評估結(jié)論不一致，則根據(jù)數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性，科學合理的采用相關(guān)信息?？山邮艿亩纠韺W數(shù)據(jù)、安全限值和安全評估結(jié)論可來自：

a)世界衛(wèi)生組織(WHO)，聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)已經(jīng)公布的每日允許攝入量(ADI)、每日耐受劑量(TDI)及其他安全評估結(jié)果；

b)國內(nèi)外政府發(fā)布的，或國內(nèi)外政府的安全評估機構(gòu)、毒理學數(shù)據(jù)庫發(fā)布的毒理學數(shù)據(jù)或安全評估結(jié)論；

c)美國化妝品原料評價工作組(CIR)和歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)發(fā)布的毒理學數(shù)據(jù)和/或安全評估結(jié)論；

d)國際日用香精香料協(xié)會(IFRA)、香料生產(chǎn)者協(xié)會(FEMA)、國際香料工業(yè)組織(IOFI)發(fā)布的毒理學數(shù)據(jù)和/或安全評估結(jié)論；

e)經(jīng)濟合作與發(fā)展組織(OECD)發(fā)布的毒理學數(shù)據(jù)和/或安全評估結(jié)論，如參考劑量(Reference Dose，RfD)等；

f)國際權(quán)威機構(gòu)已公布的其他毒理學數(shù)據(jù)和安全性結(jié)論，如一般認為安全物質(zhì)(GRAS)、具有悠久食用歷史的原料等。

g)國內(nèi)相關(guān)原料清單，如GB 2760和新資源食品名單的原料等食品原料清單、藥食同源原料清單、保健食品原料清單等。

6.5 安全評估的TTC方法

6.5.1 適用原則

TTC方法的適用原則：

a)TTC方法適用于毒理學資料不完整的物質(zhì)的安全評估，包括目的性添加的原料，以及由原料帶入的物質(zhì)等的安全評估；

b)TTC方法不適用于黃曲霉素類、氧偶氮基化合物、亞硝基化合物、多氯聯(lián)苯類、金屬或金屬化合物、無機物、二惡英及類似物、激素、有很強生物蓄積性物質(zhì)、放射性物質(zhì)、蛋白質(zhì)、不可溶的粒子、納米材料等化合物的評估；

c)TTC方法暫不適用于局部毒性如皮膚刺激性的評估，但相關(guān)內(nèi)容可根據(jù)最新科學進展等進行更新或調(diào)整。

6.5.2 TTC值的確定

當原料的毒理學數(shù)據(jù)缺乏時，可以采用TTC值進行安全評估。針對具有潛在遺傳毒性(基于數(shù)據(jù)或警示結(jié)構(gòu))的化合物，TTC值可按每人0.15 μg/d(成人)計，按單位體重計為0.0025 μg/kg·bw/d。當原料物質(zhì)無遺傳毒性時，則可根據(jù)化學物的Cramer分類采用相應的限值。其中，Cramer Ⅲ類物質(zhì)TTC值按90 μg/d(成人)計，按單位體重計為1.5 μg/kg/d；Cramer Ⅰ類物質(zhì)TTC值按1 800 μg/d(成人)計，按單位體重計為30 μg/kg/d。按單位體重計的TTC值同樣適用于兒童。上述限值將根據(jù)國際最新TTC的指南文件或科學進展進行更新或調(diào)整。

6.5.3 風險判定

根據(jù)化合物在人體的暴露量及化合物的特性，若化合物的暴露量大于相應的TTC值，則其風險性應予以關(guān)注。

6.6 安全評估的化學物分組/交叉參照方法

化學物分組/交叉參照(chemical grouping/read-across)方法的相關(guān)內(nèi)容如下：

a)化學物分組/交叉參照(chemical grouping/read-across)方法適用于原料和風險物質(zhì)的安全評估。當化學物在某特定的人體健康終點上缺乏數(shù)據(jù)時，該方法可用于其安全評估；

b)交叉參照(Read-Across)方法通?；诨瘜W物之間的結(jié)構(gòu)相似性和/或相同的作用模式或機制等。其中，基于構(gòu)效關(guān)系的交叉參照(SAR-based Read-Across)方法是目前發(fā)展最完善并應用最廣的交叉參照方法。當化學物缺乏毒理學數(shù)據(jù)時，可利用與其具有相同/相似代謝途徑、化學/生物反應性和理化性質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似物的數(shù)據(jù)，通過交叉參照，預測該化學物相同終點的毒性；

c)交叉參照方法可用于填補毒性終點如遺傳毒性、重復劑量毒性、生殖和發(fā)育毒性、致癌性及皮膚致敏性等的數(shù)據(jù)缺失；

d)交叉參照方法可以對原料建立相應的安全限值，從而進行安全評估。當原料的暴露量大于安全限值時，其風險性應予以關(guān)注；

e)若數(shù)據(jù)源自交叉參照方法，則需提供相關(guān)信息，例如類似物相似性、交叉參照數(shù)據(jù)質(zhì)量、不確定性分析等。

7 口腔清潔護理用品成品的安全評估

7.1 成品是成分的組合，成品的安全評估，應基于其原料成分的毒理學評價。

7.2 在評價成品的安全性時，應綜合考慮下述信息：

a)應根據(jù)成分是否列于相關(guān)原料清單(如GB 22115和牙膏產(chǎn)品原料清單)及其毒理學信息(包括試驗數(shù)據(jù)、替代方法數(shù)據(jù)、及國內(nèi)外發(fā)布的數(shù)據(jù)和安全評估結(jié)論等)，結(jié)合成品的使用方式、劑量、殘留等暴露水平，對成品中的原料成分進行安全評估；

b)產(chǎn)品的人體臨床研究數(shù)據(jù)、消費者試用試驗數(shù)據(jù)、人體安全試驗數(shù)據(jù)等；

c)已上市類似配方產(chǎn)品的安全使用歷史、不良反應統(tǒng)計數(shù)據(jù)、流行病調(diào)查數(shù)據(jù)等；

d)安全評估人員應在綜合考慮上述信息的基礎上，對具體配方具體分析，判斷是否需要考察成品的口腔耐受性。當以上信息不足以支持成品口腔耐受性時，可實施相關(guān)測試，如體外試驗或人類志愿者的附加試驗等。對口腔軟組織安全性的測試，可以考慮2D或3D體外模型試驗，或從臨床上觀測對口腔軟組織的影響(Clinical Oral Soft Tissue Study)等。對口腔硬組織安全性的測試，可以考慮牙膏磨擦值的測試(Relative dental abrasivity，RDA/Profilometry)或從臨床上觀測對硬組織的影響等。

7.3 在進行臨床研究或消費者試用試驗等人體研究之前，應事先對受試成品進行安全評估，以滿足倫理的要求。

7.4 成品理化穩(wěn)定性的評估，考察內(nèi)容如下：

a)考察成品的化學穩(wěn)定性，確認成分之間是否存在相互作用，是否存在危害；

b)考察成品的物理穩(wěn)定性，保證在運輸、儲存過程中不會發(fā)生改變；

c)考察擬用容器的物理穩(wěn)定性，以及與產(chǎn)品的相容性。

7.5 成品微生物學質(zhì)量的評估，考察內(nèi)容如下：

a)在研發(fā)階段用微生物挑戰(zhàn)試驗的形式，評估產(chǎn)品的防腐效能；

b)在日常生產(chǎn)中進行微生物分析，確保成品的微生物學質(zhì)量穩(wěn)定合格。

7.6 對上市后產(chǎn)品安全性的監(jiān)測，包括追蹤上市后產(chǎn)品的安全性，記錄和歸檔在產(chǎn)品使用中出現(xiàn)的與產(chǎn)品相關(guān)的不良人體反應(包括正常使用和不當使用時發(fā)生的不良反應，消費者投訴以及后續(xù)隨訪)等，必要時需重新評估產(chǎn)品的安全性。

8 口腔清潔護理用品安全評估結(jié)果的報告

在完成原料或成品的安全評估后，應以報告的形式闡述科學論證過程。報告的相關(guān)要求包括但不限于：

a)安全評估報告應包括評估人員的資質(zhì)情況；

c)必要時，安全評估報告可提出適宜的風險控制措施和建議，以供風險管理的決策者參考；

d)安全評估報告的內(nèi)容應符合附錄A的要求。其中，新原料的安全評估可符合附錄A的A.1部分要當產(chǎn)品中沒有使用新原料時，其產(chǎn)品安全評估報告可只提供附錄A的A.2部分內(nèi)容。毒理學數(shù)據(jù)或結(jié)論等若采納自國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)，描述時可參考附錄B縮略語部分以簡化描述。

9 安全評估人員的要求

安全評估人員應符合以下要求：

a)具有毒理學、醫(yī)學、藥學、化學或生命科學等相關(guān)專業(yè)知識，了解口腔產(chǎn)品的原料和/或產(chǎn)品配方等的安全評估要求和使用方法，并具有5年以上相關(guān)專業(yè)從業(yè)經(jīng)歷；

b)能夠查閱和分析毒理學、化學等相關(guān)試驗報告和文獻信息，解讀、總結(jié)和應用相關(guān)數(shù)據(jù)；

c)能夠公平、客觀、科學的分析產(chǎn)品的安全性，在全面分析所有可獲得的數(shù)據(jù)和暴露條件的基礎上，開展安全評估工作；

d)能定期接受相應的專業(yè)培訓，學習安全評估的相關(guān)知識，了解和掌握新的安全評估理論、技術(shù)和方法，并用于實踐。

附錄A

(規(guī)范性)

口腔清潔護理用品安全評估報告包含的內(nèi)容

A.1口腔清潔護理用品原料的安全評估報告

A.1.1 原料的基本信息和理化性質(zhì)資料

根據(jù)文中(4.1)提供相應的原料信息：

a)原料的名稱，INCI名、CAS號或EINCES號等；

b)化學結(jié)構(gòu)式、分子式及相對分子量等；

c)原料的物理性狀；

d)原料的純度信息；

e)溶解性；

f)脂水分配系數(shù)；

g)其他理化性質(zhì)，如pH值、比重、閃點、pk值等；

h)原料的穩(wěn)定性；

i)特殊原料如香料、植物來源原料等的相關(guān)信息，如加工工藝等，具體參照(4.1.10～4.1.15)。

A.1.2 原料的微生物學指標 (可作為附件或備查)

A.1.3 原料的應用情況

包括該原料擬用于口腔清潔護理用品中的使用目的或功效、最高使用濃度，在其他消費品中的應用情況等。

A.1.4 原料的安全評估

原料的安全評估包括：

a)危害識別；

b)劑量-反應關(guān)系評估；

c)暴露評估；

d)風險特征描述。

A.1.5 安全評估結(jié)果分析和總結(jié)

包括對安全評估中采用資料的可靠性和科學性分析、評估中的不確定性分析等。如在評估過程中對不同的毒理學數(shù)據(jù)有取舍，需闡明原因。

A.1.6 安全評估結(jié)論

原料在當前使用濃度和暴露途徑情況下，可安全用于相應產(chǎn)品。如使用時有附加條件或特殊警示，應一并標出。

A.1.7 安全評估人員的資質(zhì)和簽名

安全評估人員的相關(guān)信息內(nèi)容包括：

a)安全評估人員的資質(zhì)或簡歷介紹(可以附件形式提供)；

b)安全評估人員的姓名、單位、聯(lián)系方式；

c)安全評估人員的簽名及日期。

A.1.8 附錄

A.2口腔清潔護理用品成品的安全評估報告

A.2.1 產(chǎn)品安全評估的結(jié)論性綜述

A.2.2 產(chǎn)品信息

產(chǎn)品信息內(nèi)容包括:

a)產(chǎn)品的名稱和品類(牙膏或漱口水)；

b)產(chǎn)品的使用目的和方法；

c)產(chǎn)品的目標人群；

d)其他與產(chǎn)品安全評估相關(guān)的信息。

A.2.3 產(chǎn)品配方

A.2.4 產(chǎn)品的安全評估

產(chǎn)品的安全評估內(nèi)容包括：

a)產(chǎn)品的暴露模型參數(shù)，包括暴露途徑、日均使用量、使用頻率、滯留系數(shù)、暴露面積等；

b)產(chǎn)品配方成分和風險物質(zhì)的毒理學安全評估，包括化學物的安全使用依據(jù)或安全限值、暴露量和安全邊際(MoS)的計算和討論、及相關(guān)科學依據(jù)支持等；

c)產(chǎn)品的口腔耐受性討論，安全評估人員對具體配方具體分析，通過綜合考慮成分的毒理學性質(zhì)、人體數(shù)據(jù)、安全使用歷史，與已上市產(chǎn)品配方的相似性等信息，闡述是否需要考察成品的口腔耐受性。如果通過附加試驗評估，需提供試驗結(jié)果的討論。

A.2.5 安全評估結(jié)果分析和總結(jié)

包括對安全評估中采用資料的可靠性和科學性分析、評估中的不確定性分析等。如在評價過程中對不同的毒理學數(shù)據(jù)有取舍，需闡明原因。

A.2.6 風險控制措施和建議

標簽上明示的警示語、注意事項及使用說明，包括法律、法規(guī)、強制性標準中針對特殊成分需要標注的內(nèi)容等。

A.2.7 安全評估結(jié)論

A.2.8 安全評估人員的資質(zhì)和簽名