盧鈺瓊 代展菁 路云 常峰

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-0975-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.12

摘 要 目的 探究健康狀態(tài)負效用值測量結(jié)果的合并方法和影響因素。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)和PubMed等6個中英文數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)檢索國內(nèi)外抗腫瘤藥致腹瀉的負效用值測量文獻，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年7月。由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價質(zhì)量后，應(yīng)用Stata 16.0進行Meta分析和回歸分析。結(jié)果 共納入15篇文獻。Meta分析結(jié)果顯示，抗腫瘤藥所致腹瀉對健康效用的影響有統(tǒng)計學意義[MD=-0.26，95%CI（-0.30，-0.22），P<0.05]。亞組分析結(jié)果顯示，負值類、非負值轉(zhuǎn)負值類、合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負值轉(zhuǎn)負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果分別為MD=-0.14、95%CI（-0.19，-0.09），MD=-0.46、95%CI（-0.56，-0.36），MD=-0.12、95%CI（-0.20，-0.05）。Meta回歸結(jié)果顯示，發(fā)表年份、調(diào)查國家/地區(qū)、不良事件等級、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、效用測量工具、效用報告類型及效用統(tǒng)計方法對腹瀉負效用值測量結(jié)果的影響均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 在輸入經(jīng)濟性評價模型參數(shù)時，學者應(yīng)充分考慮治療相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的負效用值;在進行負效用值研究或應(yīng)用時，應(yīng)區(qū)分效用報告類型，并重點關(guān)注調(diào)查國家或地區(qū)、患者癥狀或并發(fā)癥的嚴重程度、基礎(chǔ)狀態(tài)是否設(shè)定等核心影響因素。

關(guān)鍵詞 負效用值;健康狀態(tài)效用值;抗腫瘤藥致腹瀉;影響因素;Meta分析;藥物經(jīng)濟學評價

Research on merging methods and influencing factors of health state disutility values estimation：taking diarrhea caused by antitumor drugs as an example

LU Yuqiong，DAI Zhanjing，LU Yun，CHANG Feng（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To explore the merging methods and influencing factors of health state disutility values estimation. METHODS Retrieved from 6 Chinese and English databases such as CNKI and PubMed， the literatures about disutility values of diarrhea caused by antitumor drugs were collected from the inception to July 2021. After 2 researchers independently screened the literature， extracted the data， assessed the quality， the Meta-analysis and regression analysis were conducted using Stata 16.0 software. RESULTS Fifteen literatures were included. The results of Meta-analysis showed that diarrhea caused by antitumor drugs had a significant impact on health utility [MD=-0.26， 95%CI （-0.30， -0.22）， P<0.05]. The results of subgroup analysis showed that the disutility values of the 3 types of negative value， non-negative value changed into negative value， and non-negative value combined with basic state changed into to negative value were MD=-0.14， 95%CI （-0.19， -0.09）; MD=-0.46， 95%CI （-0.56， -0.36）; MD=-0.12， 95%CI （-0.20， -0.05）， respectively. Meta regression results showed that the year of publication， survey country/region， severity of adverse events， basic state settings， utility estimation tools， utility report types， and utility statistical methods significantly affected the value of diarrhea disutility （P<0.05）. CONCLUSIONS Disutility values for treatment-related symptoms or complications should be fully considered when inputting the parameters to the economic evaluation model. In the study or application of disutility values， the types of utility reports should be distiguished， and the core influencing factors such as the investigation country or region， the severity of symptoms or complications， and whether the basic state is set should be focus on.

KEYWORDS ? disutility value; health state utility values; diarrhea caused by antitumor drugs; influencing factors; Meta-analysis; pharmacoeconomic evaluation

成本-效用分析（cost-utility analysis）是藥物經(jīng)濟學常用的分析方法之一，多以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality- ?adjusted life years，QALYs）作為產(chǎn)出指標。健康狀態(tài)效用值（health state utility values，HSUVs）是計算QALYs的關(guān)鍵參數(shù)，可用于衡量人們對特定健康狀態(tài)的偏好程度[1-2]。負效用（disutility）為HSUVs的補充概念，被英國約克健康經(jīng)濟聯(lián)合會定義為某種特定癥狀或并發(fā)癥導致的效用下降（通常表現(xiàn)為負值），目前也被應(yīng)用于各種經(jīng)濟性評價研究中[3-5]。例如，劉心怡等[6]在對比奧希替尼與厄洛替尼等藥物用于表皮生長因子受體陽性突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌一線治療的經(jīng)濟性時，除考慮了患者疾病無進展生存和疾病進展的效用外，還考慮了其轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉等不良事件的負效用。劉國強等[7]在評估帕博利珠單抗一線治療細胞程序性死亡蛋白配體1高表達的晚期非小細胞肺癌的經(jīng)濟性時，也考慮了貧血、中性粒細胞減少癥、白細胞計數(shù)減少等不良事件的負效用。Freeman等[8]在評估免疫比濁法檢測指導化療患者氟尿嘧啶劑量調(diào)整的經(jīng)濟性時，也考慮了腹瀉、惡心嘔吐、黏膜炎等不良反應(yīng)的負效用。

關(guān)于負效用的測量，國內(nèi)外尚未形成標準規(guī)范，因此不同研究之間負效用的測量過程和測量結(jié)果存在較大的差異：（1）測量過程差異主要體現(xiàn)在研究設(shè)計、樣本人群、測量工具及統(tǒng)計方法等方面。如，Nafees等[9]基于標準博弈法（standard gamble，SG）調(diào)研了100名英國一般人群，采用隨機效應(yīng)混合模型進行數(shù)據(jù)分析，測量了非小細胞肺癌治療相關(guān)不良事件（中性粒細胞減少癥、疲勞、腹瀉等）的負效用值;Hagiwara等[10]基于SELECT BC臨床試驗中患者填寫的歐洲五維三水平健康量表（European quality of life five dimensions three level，EQ-5D-3L）和歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量核心30問卷（the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life core questionnaire 30，EORTC QLQ-C30）數(shù)據(jù)，采用線性邊際平均模型，量化了轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療相關(guān)不良事件的負效用值。（2）測量結(jié)果差異則主要體現(xiàn)在結(jié)果報告中。如，Shingler等[11]測得不良事件腹瀉（3～4級）的負效用值為-0.327，結(jié)果報告為負值;Swinburn等[12]測得病情穩(wěn)定（基礎(chǔ)狀態(tài)）合并腹瀉（3級）的效用值為0.534，結(jié)果報告為合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負值;Chou等[13]測得腹瀉（3～4級）的效用值為0.34，結(jié)果報告為非負值。可見，有必要進一步探索負效用的測量過程如何影響結(jié)果以及如何合并不同報告類型的效用值等問題，以期為學界建立統(tǒng)一的健康狀態(tài)負效用值測量規(guī)范提供研究基礎(chǔ)。

考慮到惡性腫瘤是我國乃至全球的主要致死疾病，在抗腫瘤藥治療相關(guān)不良事件中腹瀉的負效用研究相對較多，故本研究以抗腫瘤藥所致腹瀉為例，基于Meta分析探討負效用值的合并方法，并基于Meta回歸分析探討負效用值測量的影響因素，以期為我國開展負效用測量研究、計算藥物經(jīng)濟學評價健康產(chǎn)出提供方法學參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入文獻的研究類型不限。

1.1.2 研究對象 納入文獻的研究對象為經(jīng)抗腫瘤藥治療并發(fā)生腹瀉不良事件的惡性腫瘤患者。

1.1.3 結(jié)局指標 納入文獻的結(jié)果指標應(yīng)包括腹瀉的健康狀態(tài)效用值，效用測量工具不限。

1.1.4 排除標準 排除標準包括：（1）與效用測量研究無關(guān)的文獻;（2）未涉及抗腫瘤藥所致腹瀉的文獻;（3）未報告效用測量結(jié)果及其估計區(qū)間的文獻;（4）效用測量的文獻綜述或理論研究;（5）會議摘要、學位論文、新聞報道、資訊、采訪、評論等;（6）重復發(fā)表的文獻;（7）無法獲得全文的文獻;（8）非中文或英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)3個中文數(shù)據(jù)庫和PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館3個英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年7月。以PubMed為例，具體的檢索詞和檢索策略見圖1。同時，手工檢索納入文獻及相關(guān)系統(tǒng)評價和經(jīng)濟性評價文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

應(yīng)用EndNote 20進行文獻管理，Excel 2201進行數(shù)據(jù)資料提取。由兩名研究者獨立篩選文獻、提取信息并交叉核對，如遇分歧則引入第三方參與討論決定。提取的信息包括文章標題、第一作者、發(fā)表年份、文獻類型、調(diào)查國家/地區(qū)、腫瘤類型、不良事件等級、研究設(shè)計類型、調(diào)查管理方式、健康狀態(tài)開發(fā)（即獲取人群基礎(chǔ)信息以起草健康狀態(tài)描述）、健康狀態(tài)驗證（即判斷健康狀態(tài)描述能否有效獲得效用值）、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定（即設(shè)定某基礎(chǔ)健康狀態(tài)為錨點，測量該狀態(tài)下同時發(fā)生不良事件的效用值，以獲取不良事件對效用的影響）、健康狀態(tài)排名、效用測量工具及類型、樣本人群類型、樣本人群規(guī)模、人群代表性檢驗、效用報告類型、效用統(tǒng)計方法等。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）的決策技術(shù)支持文件[14]及相關(guān)文獻[15]曾制訂過相應(yīng)檢查清單以對效用測量研究的質(zhì)量進行評價，但該清單內(nèi)容表達不夠清晰，難以被研究者準確理解，在實際中多經(jīng)改良再應(yīng)用。本研究采用Mok等[16]在系統(tǒng)評價2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥效用值和負效用值時所應(yīng)用的改良版檢查清單，該檢查清單內(nèi)容簡單易懂，包含樣本規(guī)模、受訪者選擇和招募、納入與排除標準、工具應(yīng)答率、數(shù)據(jù)完整性、工具適當性、其他研究問題、不確定性估計、積分體系適當性9項條目。由于該檢查清單缺乏計分標準，因此本研究作如下設(shè)定：若條目評價結(jié)果為“是”計1分，“否”計0分，總分為0～9分，分數(shù)越高表示質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學方法

由于納入文獻健康效用的結(jié)果報告中有負值、非負值、合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負值3種類型，而目前尚未有研究提出不同效用報告結(jié)果之間的轉(zhuǎn)化方法和數(shù)據(jù)合并方法，故本研究根據(jù)負效用值與效用值的關(guān)系[3]，假設(shè)disutility=（1-utility），將非負值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為負值類數(shù)據(jù);同時，本研究又參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊6.2中應(yīng)用相關(guān)系數(shù)估算干預前后變化和標準差的方法（相關(guān)系數(shù)假定為常數(shù)0.5）[17]，基于基礎(chǔ)狀態(tài)效用值將合并基礎(chǔ)狀態(tài)的非負值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為負值類數(shù)據(jù)。

通過單組連續(xù)變量Meta分析對上述3種效用報告類型的腹瀉效用數(shù)據(jù)進行合并，以均值差（mean diffe- rence，MD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)統(tǒng)計量。采用Q檢驗分析納入研究間的異質(zhì)性，并結(jié)合I 2檢驗定量判斷異質(zhì)性大小：若I 2<50%且P>0.1，表明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;反之，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。同時，報告森林圖，并采用亞組分析初步檢驗3種報告類型之間腹瀉負效用測量結(jié)果的差異。

應(yīng)用限制性最大似然法（restricted maximum likelihood）進行Meta回歸，以效用合并量為因變量，以發(fā)表年份、調(diào)查國家/地區(qū)、文獻類型、腫瘤類型、不良事件等級、研究設(shè)計類型、調(diào)查管理方式、健康狀態(tài)開發(fā)、健康狀態(tài)驗證、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、健康狀態(tài)排名、效用測量工具、效用測量工具類型、樣本人群類型、樣本人群規(guī)模、人群代表性檢驗、效用報告類型、效用統(tǒng)計方法18項文獻特征為自變量進行單因素回歸。檢驗水準α=0.05。

應(yīng)用Excel 2201和Stata 16.0進行上述數(shù)據(jù)處理和數(shù)據(jù)分析。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

根據(jù)納入與排除標準對文獻進行檢索、篩選，最后納入15篇文獻[9-13，18-27]。文獻檢索流程見圖2。

2.2 納入文獻基礎(chǔ)特征和質(zhì)量評價

納入文獻的基礎(chǔ)特征和質(zhì)量評價結(jié)果見表1。由表1可見，所有納入文獻均發(fā)表于2000年以后;僅有1篇文獻調(diào)研國家/地區(qū)在中國[13];文獻類型多為效用研究，即研究目的為效用或負效用測量[9-13，18-23，25-27];腫瘤類型較為分散;研究設(shè)計類型多為橫斷面研究和小插圖研究，即未對樣本人群進行主動干預[11，13，18，20-21，23，25-27];效用測量工具多為直接測量工具，且多說明了健康狀態(tài)開發(fā)[9，11-13，18-23，26-27]和驗證方法[9，11-13，18，20-22，26-27];樣本人群類型多為一般人群[9，11-12，18，20-23，26-27]，并多進行了人群代表性檢驗[9，11-12，18，20-21，26-27];效用報告類型多為負值[9-11，18，20，26-27]。納入文獻的質(zhì)量評分為5～9分，平均7.4分，質(zhì)量水平整體較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果（圖3）顯示，腹瀉對健康效用的影響有統(tǒng)計學意義（P<0.05），3種報告類型的腹瀉效用值合并結(jié)果為MD=-0.26，95%CI（-0.30，-0.22），但效用值合并結(jié)果存在較高的異質(zhì)性（I 2=99.3%）。

3種效用報告類型的亞組分析結(jié)果（圖3）顯示，在納入研究中，負值類腹瀉效用值[9-11，18，20，26-27]合并結(jié)果為MD=-0.14，95%CI（-0.19，-0.09），合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負值類腹瀉效用值[12，19，21]轉(zhuǎn)化為負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果為MD=-0.12，95%CI（-0.20，-0.05），非負值類腹瀉效用值[13，22-25]轉(zhuǎn)化為負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果為MD=-0.46，95%CI（-0.56，-0.36）?？梢姡?種效用報告類型合并結(jié)果值的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果值最高，負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果值與之接近，非負值類數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果值最低。此外，本結(jié)果還顯示，合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負值類數(shù)據(jù)這一亞組的異質(zhì)性雖有所降低（I 2=95.0%），但仍較高，說明可能還存在其他異質(zhì)性來源。

2.4 Meta回歸分析結(jié)果

Meta回歸分析結(jié)果（表2）表明，發(fā)表年份、調(diào)查國家/地區(qū)、不良事件等級、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、效用測量工具、效用報告類型及效用統(tǒng)計方法對腹瀉不良事件負效用值的影響均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。發(fā)表年份越靠后，測得的腹瀉負效用值越大;其他亞洲國家、歐洲國家和澳大利亞等國家/地區(qū)的腹瀉負效用值均顯著高于中國臺灣;≥3級和不分等級的腹瀉負效用值均顯著低于<3級;未說明基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定測得的腹瀉負效用值顯著低于設(shè)定基礎(chǔ)狀態(tài)測得值;VAS測得的腹瀉負效用值顯著低于TTO測得值;非負值類型的腹瀉負效用值顯著低于負值類型;未說明效用統(tǒng)計方法算得的腹瀉負效用值顯著低于差值計算法算得值。

3 討論

本研究對抗腫瘤藥所致腹瀉的負效用進行Meta分析和Meta回歸分析，是一次針對負效用值測量結(jié)果合并方法和影響因素的探索，在我國相關(guān)領(lǐng)域尚屬首次。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，腹瀉這一不良事件的發(fā)生顯著降低了患者的健康效用，表明經(jīng)濟性評價中確實有必要考慮癥狀或并發(fā)癥帶給患者的健康效用減量。而當模型未輸入癥狀或并發(fā)癥的負效用參數(shù)時，相關(guān)學者可借鑒國外的經(jīng)濟性評價研究經(jīng)驗對原因進行解釋說明，如Samyshkin等[28]從瑞士支付方角度評估了羅氟司特聯(lián)合支氣管擴張藥治療嚴重慢性阻塞性肺疾病的成本-效用，除考慮了疾病嚴重和非常嚴重狀態(tài)的效用值外，還考慮了經(jīng)社區(qū)或醫(yī)院治療后患者病情惡化所導致的負效用值，并說明了因不良事件多為輕、中度且持續(xù)時間短而對經(jīng)濟性評價結(jié)果的影響較小，因此未將不良反應(yīng)負效用值納入模型。

亞組分析和回歸分析結(jié)果均顯示，非負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果與其他兩種類型存在較大差異，負值類與合并基礎(chǔ)狀態(tài)非負值轉(zhuǎn)化為負值類數(shù)據(jù)的合并結(jié)果較為接近。雖然該結(jié)果可能因本研究設(shè)定的效用轉(zhuǎn)化方法而有所偏差，但仍提示相關(guān)學者應(yīng)謹慎對待不同報告類型負效用值的合并，尤其應(yīng)注意非負值類負效用值的合并;同時該結(jié)果也提示，有必要規(guī)范、統(tǒng)一負效用值的結(jié)果報告形式，以解決效用報告類型不同致結(jié)果合并困難的問題。相關(guān)學者在進行負效用值合并研究或?qū)⒑喜⒔Y(jié)果應(yīng)用于藥物經(jīng)濟性評價時，可先區(qū)分不同的效用報告類型再進行合并或應(yīng)用，避免錯誤處理效用值數(shù)據(jù)而導致經(jīng)濟性評價結(jié)果出現(xiàn)偏差。

回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)表年份、調(diào)查國家/地區(qū)、不良事件等級、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定、效用測量工具、效用報告類型及效用統(tǒng)計方法是腹瀉不良事件負效用測量的影響因素。結(jié)合健康效用值的基本定義和基礎(chǔ)特征，考慮到影響因素之間的共線性問題，本研究認為負效用測量結(jié)果的核心影響因素至少應(yīng)包括調(diào)查國家/地區(qū)、癥狀或并發(fā)癥嚴重程度、基礎(chǔ)狀態(tài)設(shè)定和效用測量工具，今后學者在進行負效用值測量和應(yīng)用時應(yīng)重點關(guān)注上述因素。

關(guān)于調(diào)查國家/地區(qū)，本研究認為，不同國家/地區(qū)的社會文化背景和傳統(tǒng)醫(yī)療理念不同，人群健康偏好也會有所不同，因此中國藥物經(jīng)濟學評價需要基于中國人群測量健康狀態(tài)負效用。關(guān)于癥狀或并發(fā)癥嚴重程度，以不良事件為例，不良事件的嚴重程度根據(jù)《不良事件通用術(shù)語標準》可分為1～5級，其中1級為無癥狀或輕微且無需治療，5級則是與不良事件相關(guān)的死亡[29]。不良事件等級越高對患者健康效用的影響越大，負效用的測量結(jié)果值則越低。可見，有必要在測量和應(yīng)用負效用值時區(qū)分不良事件的嚴重等級。關(guān)于基礎(chǔ)狀態(tài)的設(shè)定，若負效用值測量時未設(shè)定以基礎(chǔ)健康狀態(tài)作為錨點，則可能高估樣本人群的癥狀或并發(fā)癥對生命健康和生活質(zhì)量的影響，因而測量得到的負效用值較低?？梢姡撔в弥禍y量時設(shè)定基礎(chǔ)狀態(tài)是必不可少的。關(guān)于效用測量工具，針對同一癥狀或并發(fā)癥，不同測量工具所設(shè)置的樣本人群健康偏好問題有所不同，計算效用值的公式及測得結(jié)果也不同，故效用測量工具的選擇也尤為重要。

本研究結(jié)果還顯示，樣本人群類型對腹瀉負效用值測量結(jié)果的影響無統(tǒng)計學意義，這與其他效用研究的結(jié)果不一致，且其他效用研究的結(jié)果之間也有所不同：如Peeters等[30]通過對直接測量法估算的健康效用值進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，患病人群的估值高于一般人群;Gandhi等[31]基于TTO訪談比較了心臟病患者（157例）、腫瘤患者（169例）和一般人群（169例）的10種EQ-5D-5L健康狀態(tài)的效用值，結(jié)果顯示，兩個患者組的平均效用值均低于一般人群組。誠然，樣本人群類型的分析結(jié)果可能受到本研究設(shè)定的不同報告類型之間效用轉(zhuǎn)化方法的影響，但從理論角度分析，相較于一般人群，患者人群親身經(jīng)歷了癥狀或并發(fā)癥等臨床事件的發(fā)生，因此其估計的癥狀或并發(fā)癥對效用的影響可能與一般人群不同，但這仍有待進一步探究。

本研究存在一定的局限性：一是本研究對不同報告類型負效用值處理和合并的方法探索還較為淺顯，并未挖掘負效用值合并的最優(yōu)方法，未來仍有必要基于本研究結(jié)果深入探索負效用值的合并方法;二是同一癥狀或并發(fā)癥的效用值測量研究較少，導致本研究納入的文獻有限，無法開展多因素Meta回歸分析以確定單因素回歸分析結(jié)果的穩(wěn)健性，未來仍需基于更多負效用值測量文獻開展影響因素研究，為負效用值測量研究規(guī)范的制訂提供證據(jù)支持。

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（收稿日期：2021-12-11 修回日期：2022-03-03）

（編輯：孫 冰）