任佳麗，馬金娜 綜述 熊 杰 審校

維生素D通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝治療骨骼系統(tǒng)疾病而廣為人知，維生素D與應(yīng)力性骨折(stress fracture，SF)的相關(guān)性也倍受關(guān)注，本文簡(jiǎn)析近年來維生素D與部隊(duì)人員SF的相關(guān)研究，以期為SF的預(yù)防和治療提供一定參考，減少部隊(duì)訓(xùn)練傷病的發(fā)生。

1 維生素D代謝

維生素D是一種重要的營(yíng)養(yǎng)素和激素，大量國(guó)內(nèi)外研究表明，人群中普遍存在維生素D缺乏或不足，與歐洲人相比，亞洲人維生素D水平普遍較低。人體80%維生素D通過皮膚合成，皮膚中7-脫氫膽固醇在中波紫外線(ultraviolet radiationb，UVB)作用下轉(zhuǎn)化為維生素D，此時(shí)的維生素D尚不具有生物活性，需要經(jīng)過兩次羥化才能形成具有生物活性的1,25-雙羥維生素 D[1,25-dihydroxy-vitamin-D，1，25-(OH)D]，首先在肝臟25-羥化酶作用下羥化為25-羥基維生素D[25-hydroxy-vitamin-D，25-(OH)D]，再經(jīng)過腎臟1-α羥化酶羥化為1，25-(OH)D，進(jìn)入循環(huán)參與代謝。剩余20%維生素D從食物中獲得，通過胃腸道吸收同樣需要兩次羥化發(fā)揮生物活性作用。目前評(píng)估維生素D水平使用最廣的指標(biāo)是血清25-(OH)D水平，25-(OH)D是主要的循環(huán)化合物，半衰期為2～3周，1，25(OH)D是活性化合物，半衰期僅為4～8 h，與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)相互作用發(fā)揮其生理功能。25-(OH)D在血清中水平相對(duì)較為穩(wěn)定，且它是D和D前體的總和，因此更能較客觀代表機(jī)體維生素D水平。目前認(rèn)為外周血血漿25-(OH)D水平低于20 ng/ml者應(yīng)被診斷為維生素D缺乏。

2 軍人應(yīng)力性骨折與維生素D代謝的關(guān)聯(lián)

成年早期的運(yùn)動(dòng)會(huì)增加骨骼強(qiáng)度，高強(qiáng)度的訓(xùn)練為新兵提供了最大化骨骼強(qiáng)度和抗骨折的能力，但與之矛盾的是，短時(shí)間反復(fù)負(fù)荷超出骨骼自身修復(fù)能力，容易發(fā)生SF。近年來，越來越多的研究關(guān)注維生素D與部隊(duì)人員骨健康之間的關(guān)系，有調(diào)查顯示，軍人特別是年輕士兵、新兵中，血清鈣和25-(OH)D的缺乏與SF具有相關(guān)性。SF是由于骨骼短時(shí)間內(nèi)反復(fù)以亞閾值方式承受負(fù)荷而沒有足夠時(shí)間進(jìn)行修復(fù)，當(dāng)加載速率超過重塑速率時(shí)，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性增加介導(dǎo)的重塑過程無法維持骨骼的完整性，微損傷逐漸積累超出骨骼承受能力導(dǎo)致部分或完全骨折。SF是部隊(duì)的主要傷病之一，據(jù)美國(guó)軍方統(tǒng)計(jì)，新入伍士兵中男性SF發(fā)病率為0.2%～5.2%，女性為1.6%～21.0%。在我國(guó)部隊(duì)，由于各軍種訓(xùn)練方式、強(qiáng)度不同，SF發(fā)病率報(bào)道并不一致，但總體仍呈較高發(fā)病率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，SF占軍事訓(xùn)練傷的30%，發(fā)病率為10%～16.5%，個(gè)別報(bào)告可高達(dá)32%，有報(bào)道顯示，2013-07至2016-09共報(bào)告部隊(duì)人員SF者3273例，好發(fā)于下肢膝關(guān)節(jié)、跖骨及脛骨。SF的高發(fā)降低了部隊(duì)的戰(zhàn)斗力，增加了相關(guān)治療支出，在美國(guó)陸軍中，42%的男性學(xué)員和62%的女性學(xué)員因?yàn)镾F沒有完成基礎(chǔ)訓(xùn)練，其退伍的可能性為同時(shí)期未受傷者的3倍。近年來美國(guó)軍隊(duì)通過改變基礎(chǔ)訓(xùn)練，如不同類型的訓(xùn)練鞋、嚴(yán)格的體能訓(xùn)練指導(dǎo)等方法來降低新兵SF的發(fā)生率，但效果并不十分理想，仍需要更多研究探索出更為有效的方式減少SF的發(fā)生。

2.1 維生素D水平 維生素D缺乏或不足會(huì)引起甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，使骨組織非靶向重塑增加。同時(shí)，在基礎(chǔ)軍事訓(xùn)練期間，微裂縫發(fā)展導(dǎo)致有針對(duì)性的重塑以修復(fù)微裂縫。在這種情況下，需要最佳水平的循環(huán)鈣來為修復(fù)微損傷并抑制非靶向重塑的增加，維持血清鈣濃度。足量的維生素D水平促進(jìn)小腸黏膜、腎臟對(duì)鈣的吸收，有利于鈣在骨組織中的沉積和骨骼鈣化，因此，補(bǔ)充維生素D和鈣劑對(duì)于參與高強(qiáng)度機(jī)械負(fù)荷運(yùn)動(dòng)者是有必要的。

同時(shí)，維生素D與性激素的合成和分泌有關(guān)，生殖器官是維生素D的重要靶器官，有研究證實(shí)，維生素D通過VDR和維生素D代謝酶影響睪酮、雌二醇、睪丸多肽激素水平；對(duì)女性的相關(guān)研究提示，維生素D可調(diào)節(jié)卵泡刺激素、抗苗勒管激素、卵巢性激素的表達(dá)。性激素與骨轉(zhuǎn)化具有相關(guān)性，性激素對(duì)于青春期骨量積累及維持成年時(shí)期骨量具有重要作用，女性更年期雌激素水平下降及男性年老后雄激素表達(dá)下降均會(huì)導(dǎo)致骨量減少，維生素D影響性激素的表達(dá)進(jìn)而影響骨轉(zhuǎn)化，由此推測(cè)不同個(gè)體之間SF的發(fā)生與維生素D 影響性激素的表達(dá)存在相關(guān)性，另一方面解釋了不同性別SF發(fā)病率的差異。

目前多數(shù)研究顯示，維生素D水平與軍人應(yīng)力性骨折的發(fā)生及恢復(fù)有關(guān)。Dao等的薈萃分析表明，低水平血清25-(OH)D與軍人下肢SF之間存在一定的相關(guān)性。鑒于軍人高強(qiáng)度訓(xùn)練，確保25-(OH)D足量水平可能有助于降低SF的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，SF在接受強(qiáng)化訓(xùn)練的新兵中最為常見，其中血清25-(OH)D低于20 ng/ml與SF的顯著增加有關(guān)。訓(xùn)練前維生素D基礎(chǔ)血清濃度相對(duì)較低可作為SF的風(fēng)險(xiǎn)因素，為了降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，建議維生素D維持在穩(wěn)定水平，且須在訓(xùn)練早期階段增加，以滿足高強(qiáng)度的訓(xùn)練負(fù)荷。Ruohola等的發(fā)現(xiàn)亦證實(shí)，較低水平的血清25-(OH)D濃度可能是SF普遍發(fā)生的因素。Richards等回顧研究英國(guó)陸軍新兵SF與血清 25-(OH)D 水平，結(jié)果表明血清25-(OH)D水平與SF恢復(fù)時(shí)間之間存在關(guān)聯(lián)，維生素D缺乏會(huì)延長(zhǎng)英國(guó)陸軍新兵SF恢復(fù)時(shí)間，特別是25-(OH)D<50 nmol/L會(huì)導(dǎo)致更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間，在訓(xùn)練開始前測(cè)量并潛在補(bǔ)充維生素D可以降低新兵培訓(xùn)的凈成本。

維生素 D 水平的下降可導(dǎo)致 PTH 升高，一項(xiàng)針對(duì)芬蘭男性新兵的早期研究發(fā)現(xiàn)，高血清 PTH 水平與SF有關(guān)，與無SF的人相比，發(fā)生SF的人PTH 水平較高，但他們的維生素 D 水平并沒有降低，這一結(jié)果與既往研究并不一致，作者分析原因認(rèn)為研究人群有限的樣本量和總體較差的維生素D狀態(tài)可能掩蓋了維生素D狀態(tài)對(duì)SF發(fā)生率的影響，補(bǔ)充維生素D能有效降低PTH水平從而減少SF風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 維生素D基因多態(tài)性 在識(shí)別體育鍛煉期間SF風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體上，VDR基因多態(tài)性篩查可能成為一種工具。如果維生素 D 濃度降低與SF風(fēng)險(xiǎn)增加有因果關(guān)系，那么可以預(yù)期 VDR 基因型將與這種風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。VDR基因位于第12號(hào)染色體上，全長(zhǎng)約73 kb，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，其中用來確定和骨代謝關(guān)聯(lián)的VDR基因多態(tài)性主要與4個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)有關(guān)，分別是位于第8內(nèi)含子的BsmⅠ和ApaⅠ酶切位點(diǎn)，位于第9外顯子的TaqⅠ酶切位點(diǎn)以及位于基因5c端的FokⅠ酶切位點(diǎn)。多項(xiàng)研究已證實(shí)，VDR或維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)基因多態(tài)性與骨密度(bone mineral density，BMD)之間的聯(lián)系。Armstrong等對(duì)皇家海軍陸戰(zhàn)隊(duì)(RM)訓(xùn)練計(jì)劃中1082名16～32歲的男性新兵進(jìn)行了32周的跟蹤，對(duì)51名在RM訓(xùn)練期間發(fā)生SF的男性和141名未受傷的對(duì)照組進(jìn)行了維生素D受體Fok Ⅰ多態(tài)性基因分型，結(jié)果表明低血清維生素D濃度與SF風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)可能是因果關(guān)系。且RM新兵的SF風(fēng)險(xiǎn)受VDR基因型與維生素D狀態(tài)相互作用的影響，這進(jìn)一步支持了低水平維生素D導(dǎo)致SF。Lorentzon 等描述了青春期女性VDR 基因中的Apa Ⅰ多態(tài)性與較高的PTH循環(huán)水平相關(guān)，VDR基因中的另一個(gè)多態(tài)性Bsm Ⅰ與腰椎骨密度相關(guān)。希臘軍方一項(xiàng)研究得出同樣的結(jié)論，Chatzipapas 等首次證明了VDR多態(tài)性與SF風(fēng)險(xiǎn)之間的新聯(lián)系。在這項(xiàng)研究中，對(duì)32例患有SF的男性軍人和32名未受傷的對(duì)照人群分析了VDR多態(tài)性、跟骨剛度指數(shù)和SF之間的關(guān)聯(lián)。研究表明，F(xiàn)ok Ⅰ和Bsm Ⅰ多態(tài)性是SF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在調(diào)整了年齡、體重指數(shù)、吸煙和鈣攝入量等混雜因素后，含f基因型和B等位基因的存在仍然是SF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gaffney等采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)納入748名陸軍和空軍初始軍事訓(xùn)練人員，以確定Ca和維生素D相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性是否與進(jìn)入初始軍事訓(xùn)練的年輕成年人的骨代謝循環(huán)生物標(biāo)志物相關(guān)，以及對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的反應(yīng)是否受基因型的調(diào)節(jié)。結(jié)果表明，VDR和DBP單核苷酸多態(tài)性與25-(OH)D狀態(tài)和骨轉(zhuǎn)換相關(guān)，高遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的患者需要最大的維生素D攝入量來改善初始軍事訓(xùn)練期間的25-(OH)D水平。

2.3 足量維生素D預(yù)防軍人SF的有效性 關(guān)于維生素D對(duì)軍人SF有效性的相關(guān)研究顯示，補(bǔ)充維生素D和鈣劑顯著降低了SF的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于軍事潛艇艇員的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，軍事潛艇艇員補(bǔ)充高劑量(2000 U/d)維生素D后，25-(OH)D濃度呈正線性趨勢(shì)，當(dāng)維生素D與血鈣結(jié)合使用時(shí)，對(duì)骨骼健康特別是降低骨折率有益。Lappe等調(diào)查5201名女性海軍，隨機(jī)分為2000 mg鈣、800 U維生素D/d組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鈣和維生素 D 組SF的發(fā)生率比安慰組低20%。目前研究尚不足以得出確切結(jié)論，但總體而言維生素D與SF的風(fēng)險(xiǎn)具有關(guān)聯(lián)性。因此，Lawley等建議補(bǔ)充維生素D以維持25-(OH)D狀態(tài)，尤其是在高SF風(fēng)險(xiǎn)的人群中。總體而言，研究支持更高劑量維生素D水平以促進(jìn)骨骼健康，但當(dāng)前數(shù)據(jù)不足以明確25-(OH)D血清水平的目標(biāo)劑量，還有待于進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

目前，關(guān)于維生素D 與SF的相關(guān)研究依舊存在一些問題：(1)25-(OH)D一直是臨床和文獻(xiàn)中測(cè)定維生素D狀態(tài)的普遍使用的血清測(cè)量方法，但用于量化25-(OH)D濃度的分析方法缺乏適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化；(2)對(duì)于部隊(duì)人群維生素D缺乏的關(guān)注較少，沒有充分的評(píng)估和治療；(3)關(guān)于VDR基因型多態(tài)性與骨代謝的相關(guān)研究爭(zhēng)議性仍很大，有待于進(jìn)一步研究；(4)維生素D缺乏可通過具有不同藥代動(dòng)力學(xué)特征和效力的不同化合物糾正，以增加25-(OH)D血清濃度，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況選擇最合適的化合物和劑量等。隨著VDR多態(tài)性、DBP和計(jì)算生物可利用維生素D的工作開展，未來測(cè)量方式會(huì)越來越豐富。

總之，SF發(fā)病隱匿、無明顯誘因、早期診斷困難，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)積累和影像學(xué)等技術(shù)手段進(jìn)步，未來對(duì)SF的早期診斷及防治期待有更大進(jìn)展。臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)識(shí)到維持充足的維生素D狀態(tài)對(duì)改善骨健康和整體健康的關(guān)鍵作用，以及維生素D在軍人SF中的重要性。定期評(píng)估和監(jiān)測(cè)血清維生素D水平對(duì)減少部隊(duì)訓(xùn)練傷病發(fā)生、維護(hù)部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力均有益處。