陳 炎,陳 耿 綜述 任 磊 審校

意識(shí)障礙(disorders of consciousness，DoC)指各種原因?qū)е聡?yán)重腦損傷后的意識(shí)喪失狀態(tài)，主要包括昏迷、植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征(vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS)和微意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)。其中，缺血缺氧性腦損傷(hypoxic-ischemic brain injure，HIBI)是指因心跳呼吸驟停、窒息、中毒、電擊傷等非創(chuàng)傷性原因所致的腦缺血缺氧性腦損傷，通常為全腦損傷，預(yù)后較其他類型腦損傷更差，也是導(dǎo)致DoC的主要原因之一。目前，DoC的診斷主要采用以修訂版昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)為代表的臨床行為學(xué)量表評(píng)分。由于DoC患者存在視覺通路、聽覺通路和運(yùn)動(dòng)等功能障礙，評(píng)估時(shí)對(duì)指令的反應(yīng)減少甚至缺失，造成行為量表對(duì)殘存意識(shí)和認(rèn)知功能的低估，且量表評(píng)估主觀性強(qiáng)，因此誤診率較高。近年來，神經(jīng)影像學(xué)得到飛速發(fā)展，通過功能性神經(jīng)成像可提高DoC的診斷準(zhǔn)確性。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種結(jié)構(gòu)磁共振成像方法，是迄今為止測(cè)定活體神經(jīng)纖維走行的唯一無創(chuàng)方法。它利用水分子彌散的各向異性來追蹤神經(jīng)纖維的走行和髓鞘變化，以評(píng)價(jià)腦白質(zhì)纖維束的完整性，能夠提供腦損傷的部位、性質(zhì)、嚴(yán)重程度等有價(jià)值的信息，能夠提供常規(guī)影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)的反映殘余意識(shí)的客觀指標(biāo)，為DoC患者的診斷、治療及預(yù)后提供參考信息。本文對(duì)DTI在缺血缺氧性腦損傷后意識(shí)障礙診斷和預(yù)后中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在對(duì)臨床診治提供依據(jù)。

1 DTI基本原理

DTI是在彌散加權(quán)成像基礎(chǔ)上發(fā)展起來的無創(chuàng)磁共振檢查方法，它通過幾個(gè)量化指標(biāo)來描述水分子擴(kuò)散的程度和方向，包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)和徑向擴(kuò)散系數(shù)(Radial diffusivity，RD)等。其中，F(xiàn)A是各向異性與整個(gè)擴(kuò)散張量的比值，能反映白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性和髓鞘的變化，具有變異度小的優(yōu)點(diǎn)。FA值在0～1之間波動(dòng)，在白質(zhì)纖維束區(qū)域FA值較高，在灰質(zhì)區(qū)域FA值較低。FA值接近1，說明神經(jīng)纖維束損傷較輕。正常腦組織的FA圖具有纖維束形態(tài)對(duì)稱清晰、FA值高低有序的特點(diǎn)。任何原因造成纖維束微細(xì)結(jié)構(gòu)或形態(tài)的受損，均可以在DTI中表現(xiàn)出纖維束的形態(tài)改變、對(duì)稱性消失以及局部或彌漫性的FA值減低。因此，DTI能夠顯示常規(guī)神經(jīng)影像檢查所不能發(fā)現(xiàn)細(xì)微腦結(jié)構(gòu)病理改變，幫助揭示腦結(jié)構(gòu)受損尤其是細(xì)微結(jié)構(gòu)受損與意識(shí)障礙之間的關(guān)系，迅速成為意識(shí)相關(guān)研究的重要手段。

2 DTI在DoC診斷中的應(yīng)用

2.1 DoC的發(fā)病機(jī)制 DoC的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，有研究表明，意識(shí)是大腦功能整合的結(jié)果，意識(shí)障礙可能是一種“斷開聯(lián)系綜合征”。有研究發(fā)現(xiàn)，DoC患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的功能連接性降低，與健康對(duì)照組比較，在該網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接皮質(zhì)的所有通路以及連接后扣帶皮層/楔前葉與丘腦的通路表現(xiàn)出顯著損傷。其中，扣帶回是DMN內(nèi)的關(guān)鍵纖維束，因?yàn)樗B接后扣帶回皮層/楔前葉和內(nèi)側(cè)前額葉皮層；矢狀層是頂葉、枕葉、扣帶回和顳葉與丘腦之間主要的皮層-皮層下腦白質(zhì)束。Wu等發(fā)現(xiàn)DoC患者上述部位的白質(zhì)束異常，為丘腦-皮層功能連接性缺失提供了解剖學(xué)依據(jù)。Weng等發(fā)現(xiàn)DoC患者丘腦損傷嚴(yán)重，右側(cè)丘腦損傷程度與意識(shí)障礙嚴(yán)重程度相關(guān)；基底節(jié)、丘腦和額葉皮層之間的結(jié)構(gòu)性連接減少，F(xiàn)A值明顯降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢性DoC患者連接丘腦和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)纖維的FA值顯著下降，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)纖維的結(jié)構(gòu)性損傷以及運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他通路的損傷均可能導(dǎo)致慢性DoC患者反應(yīng)性降低，造成臨床行為學(xué)量表對(duì)慢性DoC患者殘存意識(shí)和認(rèn)知功能的錯(cuò)誤低估，VS/UWS可能只是由于認(rèn)知-運(yùn)動(dòng)分離導(dǎo)致的最極端的誤診案例。

穹窿也被證實(shí)受損嚴(yán)重。有學(xué)者采用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析與感興趣區(qū)域分析相結(jié)合的方法對(duì)DoC患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)其白質(zhì)存在廣泛性破壞，穹窿部位更為嚴(yán)重。穹窿作為連接海馬和乳頭體的主要通道，在大腦情景記憶的傳遞中起著至關(guān)重要的作用。有研究提出，意識(shí)、情感和感覺-知覺心理體驗(yàn)的基本狀態(tài)，是情景記憶的決定性特征。然而，意識(shí)與情景記憶、意識(shí)受損與穹窿受損之間是否存在直接關(guān)系尚未得到研究證實(shí)。此外，其他白質(zhì)結(jié)構(gòu)，如前腦-丘腦環(huán)路和腦干周圍白質(zhì)，也被納入DoC機(jī)制研究。前腦-丘腦環(huán)路被認(rèn)為是維持正常意識(shí)的核心環(huán)路，在潛在保留意識(shí)的DoC患者的意識(shí)恢復(fù)中起關(guān)鍵作用，環(huán)路上的腦白質(zhì)異?？赡軙?huì)廣泛減少大腦活動(dòng)、減弱對(duì)環(huán)境刺激的反應(yīng)，從而使DoC患者無法啟動(dòng)目標(biāo)導(dǎo)向行為。腦干周圍與DoC發(fā)生相關(guān)的白質(zhì)主要涉及小腦中腳、右皮質(zhì)脊髓束、右小腦上腳和右腦腳。由于腦干周圍白質(zhì)是連接周圍器官和小腦與大腦皮層的主要途徑，推斷信息中斷不僅可能發(fā)生在大腦內(nèi)部，也可能發(fā)生在大腦和身體其他部分之間。而非大腦結(jié)構(gòu)在意識(shí)中的作用，需要深入研究探討。

2.2 DoC的臨床診斷 雖然腦白質(zhì)的廣泛損傷是DoC的基本特征，但不同意識(shí)水平可能具有不同的DTI表現(xiàn)特征，這種表現(xiàn)差異對(duì)于VS/UWS和MCS的鑒別診斷準(zhǔn)確率可達(dá)95%。以DMN通路為例，保存完整性最高的為脫離MCS患者，其次為MCS患者，最低的為VS/UWS患者。以丘腦-皮層連接為例，MCS患者保留更多，VS/UWS患者保留較少。所以，不論是創(chuàng)傷性還是非創(chuàng)傷性腦損傷，VS/UWS均常見丘腦和/或皮質(zhì)的廣泛雙側(cè)損傷，MCS常見丘腦-皮層的輕度損傷，而脫離MCS患者可能僅見右側(cè)單側(cè)損傷。通過上述發(fā)現(xiàn)推測(cè)，MCS患者具有更復(fù)雜的行為表現(xiàn)是由于丘腦-皮層系統(tǒng)保存更完整，丘腦-皮層通路與覺醒和正在進(jìn)行的意識(shí)加工有關(guān)。文獻(xiàn)[14]研究發(fā)現(xiàn)，VS/UWS患者存在廣泛的皮層-小腦通路損傷，而只有少數(shù)MCS患者出現(xiàn)類似表現(xiàn)。由于小腦主要通過利用來自運(yùn)動(dòng)皮層的信息對(duì)行動(dòng)后果進(jìn)行預(yù)測(cè)，并投射到丘腦調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，因此，皮層-小腦通路中任何位置的損傷均可導(dǎo)致丘腦-皮層的輸出中斷，從而使反應(yīng)性降低。MCS進(jìn)一步區(qū)分為MCS+(出現(xiàn)遵囑活動(dòng)，但無功能性交流或不能有目的地使用物品)和MCS-(出現(xiàn)視物追蹤、痛覺定位等，但無遵囑活動(dòng))，在連接丘腦和楔前葉/后扣帶的白質(zhì)束中，與MCS+相比，MCS-的FA值下降更為明顯，并且兩者在右側(cè)丘腦的損傷程度不太相同，基于丘腦與楔前葉等區(qū)域的連接程度比較可以成功區(qū)分兩者的不同。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與MCS-相比，VS/UWS的枕葉-枕葉連接更強(qiáng)，推測(cè)這可能是由于VS/UWS患者在疾病進(jìn)展或恢復(fù)中發(fā)生代償性變化所致。

有學(xué)者對(duì)DTI與DoC的嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，感興趣區(qū)域的DTI參數(shù)與CRS-R和格拉斯哥量表評(píng)分顯著相關(guān)。其中，DoC患者腦干、皮層下、丘腦區(qū)域的FA值和MD值與CRS-R評(píng)分具有良好的相關(guān)性。特別是與丘腦部位的相關(guān)性最高，可能與該部位的非投射系統(tǒng)對(duì)大腦的覺醒和意識(shí)狀態(tài)有重要意義有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，VS/UWS患者在雙側(cè)海馬、肼胝體體部、右上放射冠、右內(nèi)囊后肢、右上額枕束以外腦區(qū)，F(xiàn)A值與CRS-R評(píng)分呈正相關(guān)；在右上額枕束、左絨氈層以外腦區(qū)MD值與CRS-R評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。CRS-R評(píng)分與穹窿、鉤束、腦橋橫束和內(nèi)囊后肢白質(zhì)完整程度呈正相關(guān)。一般而言，F(xiàn)A值越低，意識(shí)障礙程度越嚴(yán)重。有學(xué)者將左右大腦損傷進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦-皮層白質(zhì)束損傷表現(xiàn)出更嚴(yán)重的意識(shí)障礙，推測(cè)可能與優(yōu)勢(shì)半球在損傷后的運(yùn)動(dòng)和語言處理缺陷導(dǎo)致臨床行為反應(yīng)缺失有關(guān)。

3 DTI在HIBI患者預(yù)后中的應(yīng)用

3.1 HIBI后DoC的相關(guān)研究 DTI技術(shù)已廣泛應(yīng)用于DoC患者治療中，但目前針對(duì)HIBI病因的相關(guān)研究較少。心臟驟停后腦血流中斷導(dǎo)致的彌漫性腦缺氧是HIBI后DoC的主要原因。此時(shí)，意識(shí)相關(guān)神經(jīng)元和功能底物的完整性，包括上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ascending reticular activating system，ARAS)的完整性，對(duì)于神經(jīng)功能的預(yù)后至關(guān)重要。ARAS源自腦干，被認(rèn)為是維持大腦興奮性、使機(jī)體處于覺醒狀態(tài)，從而保持意識(shí)存在的主要結(jié)構(gòu)。DTI可清晰顯示ARAS的結(jié)構(gòu)形態(tài)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組ARAS的FA值約為0.4，HIBI后DoC患者ARAS的FA值普遍下降，中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和背側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的FA值下降明顯，雙側(cè)下丘腦最低(0.185)，伴纖維束體積降低。基于纖維示蹤的三維模擬重建技術(shù)顯示雙側(cè)被蓋束背側(cè)和腹側(cè)的破壞，這種連接的中斷可能可以解釋ARAS的功能障礙。MD值則與健康對(duì)照組無顯著差異。這些改變與CRS-R評(píng)分或格拉斯哥昏迷量表評(píng)分具有顯著相關(guān)性。因此，ARAS的DTI分析有助于意識(shí)障礙患者的評(píng)估診斷和干預(yù)治療。另外，HIBI后DoC患者的胼胝體、內(nèi)囊、額葉、顳葉等部位的白質(zhì)存在損傷。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在20個(gè)感興趣白質(zhì)區(qū)域中，DoC患者所有感興趣區(qū)域的FA值均有所下降，胼胝體和內(nèi)囊部位明顯下降。胼胝體連接著大腦兩側(cè)半球，它的作用是傳遞、協(xié)調(diào)和整合雙側(cè)大腦半球功能，與意識(shí)的關(guān)系不可忽略。Lee等觀察HIBI后皮質(zhì)脊髓束、扣帶、穹窿束、上縱束、下縱束、下額枕束和視輻射變化，發(fā)現(xiàn)所有患者在除皮質(zhì)脊髓束以外的區(qū)域均出現(xiàn)損傷，無覺醒患者較覺醒患者在扣帶和上縱束的損傷更為嚴(yán)重。一項(xiàng)縱向研究顯示，患者額葉、顳葉、胼胝體等11個(gè)感興趣區(qū)域的FA值從HIBI后第41天開始持續(xù)下降直至死亡，死后尸檢腦組織病理顯示相關(guān)區(qū)域髓鞘喪失，可進(jìn)一步證實(shí)早期DTI檢查結(jié)果。Hong等在一例常規(guī)磁共振成像上未發(fā)現(xiàn)局灶性病變的HIBI患者的DTI檢查中，發(fā)現(xiàn)存在穹窿和扣帶的神經(jīng)束損傷，提示與常規(guī)結(jié)構(gòu)磁共振成像相比，DTI能更早地發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)變性。

3.2 HIBI后DoC的診斷和預(yù)后的相關(guān)指標(biāo) 歐洲復(fù)蘇后指南曾指出高水平血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶和缺乏腦電圖反應(yīng)性是不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，但特異性不高。研究發(fā)現(xiàn)，心臟驟停后昏迷患者在6個(gè)月內(nèi)死亡者的FA值明顯低于存活者。FA值在腦損傷后呈高度動(dòng)態(tài)變化，這種變化可以預(yù)測(cè)不良預(yù)后。其中，胼胝體和內(nèi)囊部位的FA值具有較強(qiáng)的預(yù)后不良預(yù)測(cè)性，其敏感性為94%，特異性為100%。在Luyt 等制作的選擇性FA模型中，得分超過0.44的所有患者在發(fā)病1年左右時(shí)均可發(fā)生死亡或者遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙(GOS-E<5)。多中心研究發(fā)現(xiàn)，在HIBI致昏迷患者發(fā)病的第7天和第28天行DTI檢查，全腦白質(zhì)FA<0.91可預(yù)測(cè)發(fā)病6個(gè)月后神經(jīng)功能結(jié)局，不良結(jié)果預(yù)測(cè)的敏感性為89.7%，特異性為100%。DTI比臨床行為學(xué)量表評(píng)分和常規(guī)MRI序列檢查，具有更高的預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，似乎可以做為預(yù)測(cè)心臟驟停后DoC患者不良結(jié)果的有效工具。

3.3 DTI鑒別腦損傷機(jī)制研究 盡管HIBI和創(chuàng)傷性腦損傷可能均表現(xiàn)為意識(shí)障礙，但在白質(zhì)纖維的損傷區(qū)域和特征方面存在明顯差異。DTI的物理學(xué)原理是基于水分子彌散，F(xiàn)A是其量化的最常用指標(biāo)，它描述水分子在組織中的方向性程度，軸向和徑向擴(kuò)散率的變化分別與軸突損傷和脫髓鞘有關(guān)。利用該項(xiàng)特征，DTI不僅可以提供病變定位信息，還可以提供白質(zhì)損傷的病理生理學(xué)機(jī)制信息。脫髓鞘是HIBI后FA下降的主要原因。HIBI患者沿白質(zhì)束的擴(kuò)散率較低，垂直于白質(zhì)束的擴(kuò)散率較高，提示存在軸突損傷。軸突損傷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)流體微環(huán)境的改變，導(dǎo)致對(duì)此敏感的髓鞘發(fā)生繼發(fā)性損傷。而對(duì)于TBI患者，剪切力和加減速力容易導(dǎo)致主要發(fā)生在腦干和胼胝體等中樞結(jié)構(gòu)的彌漫性軸索損傷。兩種不同損傷機(jī)制患者灰質(zhì)和白質(zhì)的異常在幕上大致相似，但在中腦以及腦橋背側(cè)和腹側(cè)具有顯著區(qū)別，并且，腦干部位的白質(zhì)異常僅限于TBI患者。

4 展 望

利用DTI技術(shù)可以了解不同DoC的發(fā)病機(jī)制和腦白質(zhì)異常，揭示了意識(shí)的神經(jīng)基礎(chǔ)和DoC相關(guān)的臨床特征關(guān)系，顯示出在提高診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后準(zhǔn)確率方面的潛力?？朔﨑oC患者由于自發(fā)性運(yùn)動(dòng)在常規(guī)MRI檢查中導(dǎo)致的偽影，評(píng)估鎮(zhèn)靜作用下腦白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)的完整性(理論上不受鎮(zhèn)靜藥物影響)。目前對(duì)HIBI后DoC的DTI研究比較少，我們可以借助DTI探究HIBI發(fā)病機(jī)制、癥狀的解剖和功能基礎(chǔ)，以及與創(chuàng)傷性腦損傷重疊或者不同的任何有意義的連接或微結(jié)構(gòu)改變。然而，DTI只能給出結(jié)構(gòu)連接性的信息，無法量化具有交叉纖維或部分體積效應(yīng)的體素的復(fù)雜微結(jié)構(gòu)變化，可能提供假陰性或者假陽性結(jié)果。并且，對(duì)于急性期細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外水腫對(duì)局部水分子擴(kuò)散的不均勻作用等因素的影像， DTI數(shù)據(jù)采集時(shí)機(jī)尚不能確定。下一步研究，將通過聯(lián)合其他神經(jīng)成像技術(shù)，彌補(bǔ)DTI的不足，提高DoC患者的診斷和預(yù)后判斷。